原发性胆汁性胆管炎:治疗与管理

        原发性胆汁性胆管炎(PBC)治疗的目的是减缓疾病的进展并减轻症状及并发症(例如瘙痒、乏力和骨质疏松症)。

药物治疗

熊去氧胆酸(UDCA)

        熊去氧胆酸(UDCA)是用于减缓原发性胆汁性胆管炎(PBC)疾病进展的主要药物。早期患者使用熊去氧胆酸治疗可获得临床、生化和组织学改善。研究报告表明UDCA可延迟肝移植需求或延迟死亡。然而,该药物用于晚期患者(即肝硬化)的功效尚存在问题。据报道,使用UDCA治疗1年后获得生化应答的患者具有与匹配对照组相似的存活率,该研究结果可用于识别需要替代治疗或额外治疗的无应答者群体。已有证据表明,肝移植后使用UDCA与疾病复发的关系和生化应答相关,但是其在延缓组织学进展中的作用需要进一步研究。

奥贝胆酸 (OCA)

        2016年5月,FDA批准奥贝胆酸 (OCA)联合熊去氧胆酸(UDCA)用于UDCA 单药治疗应答不佳的原发性胆汁性胆管炎(PBC)患者,或用做不能耐受UDCA的PBC患者的单药治疗。奥贝胆酸 (OCA)是一种法尼醇X受体激动剂,可促进胆汁酸的释放。OCA疗效和安全性监管文件的提交基于一项纳入了216例PBC患者的Ⅲ期国际临床试验(POISE试验)。该研究纳入了使用UDCA最佳剂量治疗至少1年碱性磷酸酶(ALP)水平未降低的患者或不能耐受UDCA单药治疗的患者。安慰剂对照试验按照1:1:1 比例将216例患者随机分配至安慰剂组或两个剂量组︰ 固定剂量组、10mg剂量组和滴定组(滴定组基于患者的药物耐受性和生化应答,OCA 初始治疗采用5mg剂量,治疗6个月后滴定至10mg)。结果显示,OCA 10mg治疗组和滴定组中分别有47%和46%的患者到达主要研究终点(即,ALP <1.67×ULN),而安慰剂联合UDCA组患者的数据为10%(p<0.0001)。

免疫抑制剂

        免疫抑制剂可抑制介导疾病进展的免疫反应。

        1)甲氨蝶呤:各种试验的结果表明甲氨蝶呤治疗后可改善生化和组织学。

        2)皮质类固醇(如泼尼松龙)可以缓解症状,改善生化和组织学发现。皮质类固醇诱导的骨质疏松需要引起关注。

        3)环孢素具有一定的治疗潜力。

止痒治疗

        瘙痒显着影响患者的生活质量。消胆胺是治疗胆汁淤积性疾病所致皮肤瘙痒的一线药物。其推荐剂量为4~16g/d,饭前1小时服药,主要的不良反应包括腹胀、便秘、影响其他药物(如UDCA、地高辛、避孕药、甲状腺素)的吸收,故与其他药物的服用时间需间隔4h。

        如果患者不能耐受消胆胺的不良反应或治疗无效时,利福平可作为二线用药。推荐剂量为150mg每天两次,对治疗无效的患者可逐渐增加剂量至600mg/d。但是,利福平可导致严重的药物性肝损害、溶血性贫血、肾功能损害、引起药物相互作用影响疗效等,故在治疗过程中需严密监测药物不良反应。

乏力治疗

        目前对于乏力尚无特异性治疗药物,莫达非尼可能有效。莫达非尼是一种用于治疗日夜班转换所致白天嗜眠的药物。2007年发表的一项研究显示莫达非尼能改善PBC患者因白天过度嗜睡导致的乏力,且可改善Epworth嗜睡量表和PBC-40生活质量量表。2009年的一项样本量更大的研究也表明了该药可改善PBC患者的乏力。其不良反应包括:失眠、恶心、头疼、神经紧张。目前尚缺乏大样本量的安慰剂对照试验来验证其疗效。此外,应注意寻找并处理可导致乏力的多种其他因素,如贫血、甲状腺机能减退、抑郁及睡眠障碍等。

骨质疏松治疗

        PBC患者发生骨质疏松的机制复杂,涉及脂溶性维生素吸收障碍、胆汁淤积对骨代谢的直接影响等诸多因素。PBC患者骨折发生率比普通人群高大约2倍。因此,对每位PBC患者均需考虑骨质疏松的预防及治疗,建议补充钙及维生素D预防骨质疏松。我国营养协会推荐普通成人每日元素钙摄入量800mg;绝经后妇女和老年人每日元素钙摄入推荐量为1000mg。维生素D的成年人推荐剂量200IU/d;老年人推荐剂量为400~800IU/d。目前尚无统一的方案用于治疗PBC患者的骨质疏松。双膦酸盐类用于PBC骨质疏松的治疗还需要进一步研究。

肝移植

        肝移植是治疗终末期PBC唯一有效的方式。PBC患者肝移植的基本指征与其他肝病相似,即预计存活时间

        少于1年者。其主要条件包括:顽固性腹水、自发性腹膜炎、反复食管胃底静脉曲张破裂出血、肝性脑病、肝细胞癌,或难以控制的乏力、瘙痒或其他症状造成生活质量严重下降等。

        编译自:Primary Biliary Cholangitis:Treament and managment. Medscape.2016.

肠镜检查过程,如何优化肠道准备时机?

        吸入风险,特别是异丙酚镇静吸入,仍然是应用聚乙二醇分次剂量肠道准备关注的问题,因为在其准备过程涉及高达1升溶液在接近手术时摄入。

        近期,Journal of Digestive Diseases杂志上的一项研究在所有接受联合应用异丙酚镇静的食管胃十二指肠镜(EGD)和结肠镜检查患者中,为了确定肠道准备理想时机,实现没有吸入风险增加的最佳结肠清洁进行了分析。

        来自澳大利亚的研究人员前瞻性招募了892例同时接受EGD和结肠镜检查的连续患者。在实施EGD时记录残留容量(RGV)和胃容物pH,随后进行结肠镜检查。患者人口统计学资料、runway时间(肠道准备最后溶液完毕和结肠镜检查开始之间的间隔时间)和肠道准备质量也被记录。所有数据应用平均±标准偏差(SD)进行评估。线性回归用于检查RGV与其他变量之间的关系。

        分析发现:

        ◆肠道准备最后溶液完毕与结肠镜检查开始之间的间隔越短会带来更好地结肠镜检查清洁质量(r=-0.124,P<0.001)。

        ◆肠道准备最后溶液完毕和结肠镜检查开始之间的平均间隔是5.8±2小时,平均RGV是17.7±19.2ml。

        RGV、pH和runway时间之间不存在相关性(分别r=-0.017,P=0.62和r=-0.030,P=0.47)。

        ◆RGV和pH与runway时间≤4和5小时或者>4和5小时之间也没有观察到差异。

        ◆17例(2%)runway时间≤3小时患者的平均RGV是35.9±11.8ml,与之相比较的是,875例(98%)runway时间>3小时患者的平均RGV是17.4±0.6ml(P<0.001)。

        ◆实验过程中没有发生吸入性肺炎。

        ◆在多变量线性回归模型中,年龄较轻和男性是独立与较高RGV相关的唯一因素。没有其他相关因素,包括糖尿病。

        因此,异丙酚镇静前3~4个小时内结肠镜检查准备消耗与延长禁食时间相比较,会带来相似的RGV和pH,而且没有增加吸入风险,即使在认为的高风险患者中也是如此。

        原文出处:

        Alghamry A1, K Ponnuswamy S,et al.Split-dose bowel preparation with polyethylene glycol for colonoscopy performed under propofol sedation. Is there an optimal timing? J Dig Dis. 2017 Feb 11. doi: 10.1111/1751-2980.12458.

你知道结肠镜检查中的拉曼光谱吗?

        在最近的一项试验研究中,研究人员已经开发出一种定制的拉曼光谱系统,用于结肠镜检查时检测炎症性肠病。相关内容在线发表于Biomed Opt Express上,医脉通整理如下。

        随着进一步细化,医生可以使用该设备进行实时IBD检测、克罗恩病和溃疡性结肠炎的鉴别、治疗反应的评价。

        “使用目前的方法,最终的诊断依赖于患者对治疗的应答,往往直到几年后才知道诊断,”范德堡大学生物医学工程系Anita Mahadevan Jansen博士在一份新闻稿中说。这就是为什么我们决定用光学方法来探测结肠中的生物化学。我们的目标是使用拉曼光谱观察真实的炎症信号。”

        医生依靠临床、影像学、内镜及病理特点根据症状区分溃疡性结肠炎与Crohn病之间,这一“确切的”诊断过程缺乏客观的标准,研究人员说。实际上,15%的IBD病例被诊断为未定型结肠炎,5%-14%的患者IBD亚型分类是基于他们对治疗的应答。

        IBD的准确鉴别诊断对于恰当的进行药物和手术治疗、介入和预后是非常重要的,因此,基于以前的研究结果显示,IBD亚型在分子水平上有差异,研究人员认为,拉曼光谱在结肠镜检查中对检测这些分子差异、确定IBD亚型、炎症程度和早期IBD指标是很有用的。

        “大多数人进行结肠镜检查作为日常护理的一部分,你可以想象用这些获得每个人的基线拉曼信号,”Mahadevan Jansen在新闻发布会上说。“如果有人后来出现IBD症状,你可以再次使用我们的系统确定它更可能是UC还是克罗恩病。一旦他们正在接受治疗,你可以客观的跟踪他们的应答,因为你可以使用该设备来量化轻度、中度或重度炎症。”

        利用组织和动物实验初步确定IBD的生物标志物和光谱特征后,Mahadevan Jansen和他的同事开发了一个定制的、便携式的拉曼光谱系统加上一个标准的内窥镜。

        她在新闻稿中说:“定制既是确保它可以适合内镜通道和顺利通过结肠弯曲以及探测正确的组织深度,以确保我们可以达到有效的测量。”

        研究人员进行了一项涉及8例UC患者、15的克罗恩病患者和8名健康对照者的的初步研究。他们从正常和/或结肠发炎的部位收集光谱样本,并将结果与基于常规结肠镜检查、病理和患者病史的标准结果进行比较。

        测试可以高灵敏度(86%)的区分IBD与正常对照组,但区分亚型时特异性较差(39%)。然而,这取决于炎症的程度和样本的位置。例如,在来自活跃性炎症患者右结肠的样本中识别克罗恩病有90%的敏感性和和75%的特异性。

        未来,研究人员正在努力完善解释测试结果的预测算法,并通过进一步研究性别、饮食、人口统计和治疗等因素的影响来改善测试的特异性。他们希望该系统最终能够提供具体的实时结果,可以指导诊断和治疗。

        医脉通编译自:Raman spectroscopy shows promise for IBD diagnosis during colonoscopy,Healio,January 10,2017

结肠镜退镜时间的研究现状及思考

        大量研究均已证实,结直肠腺瘤(尤其是绒毛状腺瘤)是结直肠癌(colorectal cancer,CRC)最主要的癌前疾病,二者存在密切的因果关。Kaminski等通过分析45026例结肠镜检査患者的腺瘤检出率(adenoma detection rates,ADR)与CRC之间的关系,发现内镜医师的ADR与CRC的发生显著相关,提高ADR可以明显降低CRC的发生率。因此,如何在已有技术条件下提高ADR以保证结肠镜检查质量相当重要。为保证结肠镜检查质量,研究认为结肠镜筛查的ADR要达到20%,且对于50岁以上男性其ADR要大于25%,女性大于15%。ADR受到诸多因素的影响,包括退镜时间、肠道准备情况、医师的专业背景和经验、结肠镜操作单位(医院)的规模或水平差异、辅助观察及成像方法、盲肠到达率、患者及其腺瘤的某些特征等。除了退镜时间外,其他主要影响ADR的因素,如肠道准备情况、医师背景和经验等在患者行一次完整的结肠镜检查时已经成为既定事实,无法进行干预,因此研究结肠镜检查合理的退镜时间对提高ADR十分关键。

―、退镜时间的研究现状

        退镜时间是指在结肠镜检查过程中,从进镜到达盲肠开始到退镜至直肠之间的实际时间,这其中并不包括行染色检査或发现腺瘤、对息肉进行活检等额外操作的时间,即阴性结肠镜退镜时间。美国指南建议结肠镜退镜时间为6~10min,而我国在这方面的研究相对滞后,内镜医师在实际临床操作过程中多是依据其他国家的指南选择退镜时间,2015年《中国早期结直肠癌筛查及内镜诊治指南》建议的退镜时间应不少于6min。Simmons等分析梅奥诊所10955例患者的结肠镜退镜时间与息肉检出率(PDR)的关系,结果显示退镜时间为7min时,不同直径范围息肉PDR均在50%以上;退镜时间为9min时,20min以下息肉PDR 提高到65%,但与7min相比并不提高20min以上息肉PDR,因此在平衡发现大病变的能力和结肠镜操作的现实情况后,作者认为退镜时间至少7min似乎更加合理。也有研究发现,相比于不规定退镜时间的情况,规定退镜时间至少8min 时的ADR要更高(34.7%比23.5%,P<0.01)。但对于经验不足的培训医师,其退镜时间延长至10min时ADR才明显提高,退镜时间为10min与<10min的ADR分别为32.3%和9.5%。

        比较一致的观点认为,保证至少6min的退镜时间可以使ADR达到25%或更高,适当的延长退镜时间可以提高ADR,降低结直肠癌的发生,但当退镜时间达到一定程度时,其对ADR的影响即会消失,并且在肠道准备情况非常好的情况下,更长的退镜时间并不能增加息肉检出数目。有研究认为,当退镜时间超过12min时,ADR不再上升。Lee等根据退镜时间将31088例结肠镜检查者分为4组:<7min组,7~<9min组,9~<11min组和≥11min组,结果显示,退镜时间延长,ADR随之升高;与退镜时间<7min组相比,大于11min组的ADR由42.5%升高到47.1%;但是新发现的腺瘤主要为小于1cm且多位于近端结肠的低危腺瘤,对于高危腺瘤的检出,二者之间并无差异。同时,随着退镜时间的延长,并不是所有部位的PDR都会随之升高。Ka-jiwara等分析了2314例结肠镜检查患者退镜时间与PDR的关系,发现随着退镜时间的延长,增加的息肉以右半结肠为主,其他部位的息肉检出数目并无明显增加;另一项关于结肠近端锯齿状息肉的研究提示,随着退镜时间的延长,不同医师之间的结肠近端锯齿状息肉检出率存在较大差距,可以从6%到22%不等。以上研究结果或许可以提示我们,在实际临床工作中,并不是所有部位的退镜时间均需要延长,可以根据不同部位选择合适的退镜时间。

二、关于结肠镜退镜时间我们的研究和思考

        现有的研究对所有的结肠镜检査都用同一个最佳退镜时间标准来要求,忽略了检查过程中医师经验和肠道条件的个体差异。在实际工作中,对于医师经验我们必须持续改进,每个结肠镜检查的肠道准备均需悉心指导和合理选择清肠药物,但是这两个因素在单次结肠镜检查时都已客观存在 无法改变,而退镜时间是可以干预和改变的。如何针对一次特定的结肠镜检查选择合理的退镜时间值得我们思考,过长的退镜时间增加了患者的不适、操作的风险和时间成本,过短的退镜时间又容易将病变漏诊,因此,针对单次结肠镜检查时不同的肠道条件和医师经验应该研究其不同的最佳退镜时间。

        就上述问题,我们对南方医科大学附属南方医院、无锡市人民医院、绵阳市中心医院和深圳市龙岗中心医院2009年9月至2011年9月间共16951例结肠镜检查病例开展了初步的回顾性研究,结果显示总体ADR为17.3%,并且在肠道准备充分(没有或较少半固体残渣,有清亮的液体残留可以被冲洗和/或吸引清除)的情况下,研究经验>2000例、 1000-2000例、500~<1例和<500例的医师,其ADR要达到20%时所需退镜时间分别为4.2、5.7、6.1、8.7min;进一步将肠道准备充分病例根据上述退镜时间标准进行划分,符合退镜时间要求的结肠镜病例ADR明显高于不符合者(24.2%比1X5%,P<0.01),这提示通过个体化规定退镜时间来干预单次结肠镜检查对提高人群结肠镜筛查的腺瘤检出和整体质量可能有一定帮助,从而预防并减少结直肠癌的发生。

        另外,在实际临床工作中,大部分患者在一次所谓“阴性”全结肠镜检查后的很长时间内都不会再次复查,尤其对于普通危险人群中的某一个体,一次“阴性”全结肠镜检查后的下一次检查可能会在10年后,这其中可能就有间歇期结直肠腺瘤或癌的发生。研究发现,即使对于肠道准备不佳的“阴性”结肠镜检査患者,他们在3年内复査的比例仍很少(17%),而肠道准备不佳患者的比例又占所有结肠镜检查患者的1/4左右另外,由于目前尚无针对肠道准备不佳患者再次结肠镜随访复査合理时间间隔的指南,所以结肠镜检査医师均是根据自己的经验来处理。一项研究表明,对肠道准备不佳的患者,不同医师建议的下一次结肠镜复査时间存在很大差异,平均从(2.5±2.0)年到(9.2±1.7)年不等。因此,我们不仅要研究理想条件下结肠镜检查如何影响腺瘤检出的问题,还要研究其他复杂条件如何影响腺瘤检出的问题。我们前期研究发现,当肠道准备不充分(有固体和半固体残渣,不能有效清除干净)时,各经验等级医师的ADR均小于20%,平均为10.5%,尤其在医师经验小于1000例时,退镜时间对ADR的影响已经不明显,提示退镜时间在肠道准备条件不充分时的个体化干预的意义已经不大。

        由此可见,在肠道准备充分条件下,为获得满意的腺瘤检出率,不同经验的医师在结肠镜检查时需要不同的退镜时间;对于肠道准备差的患者建议及时复査结肠镜,并在下一次结肠镜检査之前对其进行有关肠道准备的详细指导。我们希望通过规定个体化退镜时间来干预单次结肠镜检査,这对提高结肠镜检查质量可能有一定帮助。

三、小结

        退镜时间是结肠镜检查中ADR的重要影响因素,也是结直肠间歇期癌发生的独立危险因素。目前的研究仅停留在退镜时间这个单一因素对ADR影响的层面上,因此,怎样根据操作者和患者具体情况选择合理的退镜时间还有待进一步较大规模的临床多中心随机对照研究。

        文献来源:中华消化内镜杂志,2016;33(6):512-513

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