目前儿童认知功能研究新手段正获得长足发展，已经从认知行为、脑神经机制和干预的角度，阐述儿童认知障碍脑科学研究成果。儿童青少年阶段是个体脑和行为发育的关键期，大脑的可塑性较强，基于脑科学的研究及早对患儿进行评估和干预有助于改善儿童认知神经发育，促进儿童长期社会预后。

1.细胞移植

        近年大量研究表明，多种细胞通过细胞替代、特定神经递质的释放和神经营养因子的产生分泌，达到神经修复的作用。

        ①神经干细胞：有望帮助脑瘤患者修复认知。穿透性弹道性脑损伤，在移植人神经干细胞分化后的神经元，认知缺损获得改善。神经祖细胞移植促进神经保护，增强海马神经发生，改善创伤性脑损伤后的认知结果。

        在阿尔茨海默病(Alzheimer'sdisease，AD)APP/PS1模型中，人神经干细胞移植通过增强神经元连接性和代谢活性来修复其认知缺陷。NSC衍生的胆碱能神经元样细胞的移植改善了APP/PS1转基因小鼠的认知功能。人NSC移植促进受照射脑的长期恢复，其中海马内干细胞移植有助于保持认知功能。

        注射的NSCs可以通过替换表达多种长时程增强(Long-termpotentiation，LTP)的认知相关蛋白的神经元细胞类型来挽救APP/PS1转基因小鼠的认知缺陷。Acharya等利用啮齿动物化学大脑模型，发现慢性环磷酰胺治疗可显著降低旨在询问海马和皮质功能的行为任务。

        当动物在停止化疗后1个月接受试验时，海马内移植人神经干细胞(NSCs)可解决所有认知障碍。在移植动物中，移植细胞存活(8%)，并沿神经元和星形胶质细胞谱系分化，在这些谱系中，认知能力的提高与神经炎症的减轻和宿主树突的增强有关。NSCs移植显著减少了环磷酰胺治疗后脑内激活的小胶质细胞数量。

        在化疗后，海马齿状回和CA1亚区内的颗粒细胞和锥体细胞神经元的树突复杂性显著降低，NSCs移植消除了不良影响。研究结果证明NSCs的颅内移植可以通过一种营养支持机制逆转化学性脑的有害作用，该机制涉及神经炎症的减轻和保存宿主神经元结构。

        ②嗅鞘细胞：移植通过激活核因子样2(Nuclearfactor-like2，Nrf2)和血红素氧合酶1(Hemeoxygenase1，HO-1)(nrf2/ho-1)信号通路，减轻慢性脑低灌注诱导的认知功能障碍和脑损伤。嗅鞘细胞和神经祖细胞的共同移植可能是红藻氨酸诱导的大鼠认知功能障碍模型功能恢复的更好方法。

        ③嗅球神经干/祖细胞：成人嗅球神经干/祖细胞表达人神经生长因子(Humannervegrowthfactor，hNGF)恢复AD大鼠模型的认知缺陷。

        ④骨髓间充质/单核细胞：移植通过上调慢性脑灌注不足大鼠海马GABA能系统，改善认知障碍。氯化钴对HIBD大鼠认知功能恢复过程中BMSC的旁分泌作用。氯化钴激活BMSCs中的HIF-1α信号。氯化钴预处理的BMSC培养基可能通过诱导长时程增强(InducingLong-termpotentiation，iLTP)来影响神经保护，这可能与GluR2的表达有关。低氧预处理对骨髓间充质干细胞的旁分泌作用可能在低氧和缺血性脑损伤的新型细胞治疗策略中有应用价值。

        骨髓单核细胞降低慢性癫痫大鼠的癫痫发作频率并改善其认知功能。骨髓基质细胞移植减轻大鼠慢性脑缺血所致的认知功能障碍。脑损伤后2个月，胎儿神经干细胞对某些认知功能参数有较强的影响。成人或胎儿骨髓间充质细胞在脑损伤3个月后的疗效较高。

        ⑤人脐带间充质细胞：移植通过减少氧化应激和促进海马神经发生，改善AD小鼠的认知功能。Cui等研究了大鼠脑中动脉闭塞致脑卒中后，间充质细胞静脉移植对认知功能恢复的影响。脑卒中后2周和5周的分析表明，大脑中动脉闭塞后3天间充质细胞移植可减少脑损伤面积，维持认知功能，降低实验动物的死亡率。

        ⑥人脐血来源的单核细胞：移植可能是治疗病毒性脑炎神经精神和神经行为后遗症的一种潜在治疗策略。

        ⑦人脂肪源干细胞(HumanAdipose-derivedstemcells，hADSCs)：静脉移植可保护脑免受外伤性脑损伤引起的神经退行性变和运动和认知障碍的影响，hADSCs是治疗脑外伤的理想细胞，而分泌体中的长非编码RNA(LongnoncodingRNAs，lncRNAs)是细胞治疗的重要机制。

        ⑧胚胎干细胞：研究表明，在受照射的大脑中使用人类干细胞移植可以改善辐射诱导的认知功能障碍。发现人胚胎干细胞和人神经干细胞(hNSCs)的海马内移植在颅照射后1和4个月在功能上恢复了大鼠的认知。iPSC-hNSCs改善放疗后认知益处与神经炎症减少有关。ESC衍生的基底前脑胆碱能神经元改善小鼠模型中与AD相关的认知症状。

        ⑨多能干细胞：蛋白诱导的多能干细胞可改善AD小鼠模型的认知功能障碍，并减少aβ的沉积。Cha等在人iPS细胞衍生的神经细胞移植后恢复人APP转基因小鼠认知功能障碍，移植和宿主神经元可通过大脑皮层和海马中的神经递质分泌形成正反馈回路，从而减轻痴呆模型小鼠的认知功能障碍。丰富环境和诱导多能干细胞治疗相结合，可改善外伤性脑损伤后的认知和运动功能。

        ⑩内皮祖细胞：研究证实，体外培养的内皮祖细胞移植可以修复转基因AD小鼠的血脑屏障，改善其认知功能。EPCS能上调紧密连接蛋白的表达，修复BBB紧密连接功能，刺激血管生成，促进Aβ清除，减少神经元丢失，最终改善认知功能。

        骨髓源性小胶质细胞：可改善AD小鼠模型的脑淀粉样蛋白病理学和认知损害。肠孤立胶质细胞：自体移植能够改善β淀粉样蛋白诱导的神经变性的神经病理学变化和恢复认知缺陷。

2.药物

        ①粒细胞集落刺激因子(granulocytecolonystimulatingfactor，GCSF)：作为骨髓干细胞动员剂，可动员外周血骨髓基质细胞和造血干细胞向中枢系统的迁移，分化为神经细胞和胶质细胞，促进脑缺血损伤的修复。海马是近事记忆信息转变、贮存的重要部位，也是缺血损伤的敏感区域，其损伤可致学习记忆等认知障碍。

        舒细记等探讨GCSF对亚急性脑缺血老龄鼠认知障碍及神经损伤的修复作用，发现在脑缺血亚急性期，GCSF可动员外周血骨髓干细胞向大脑迁移，通过增殖、分裂、分化等过程，促进了海马锥体细胞增生。同时，外周血骨髓干细胞迁移至大脑后与脑组织相互作用，增加自分泌和旁分泌神经营养因子，抑制细胞的凋亡，有利于受损组织在病理学层面的修复再生，进而在整体行为学层面表现为学习记忆功能的有效改善。

        ②环孢菌素A：介导的内源性神经前体细胞(neuralprecursorcell，NPC)激活促进中风小鼠模型的认知恢复。CsA治疗激活NPC细胞群，促进NPC迁移到损伤部位，并在长期治疗后改善认知恢复。

        ③褪黑素：短暂性全脑缺血(transientglobalcerebralischemia，tGCI)后的长期褪黑素治疗通过恢复髓鞘、增加与ERK1/2信号激活密切相关的少突胶质细胞以及增加缺血脑区的谷氨酸突触来改善认知缺陷。

3.其他

        研究表明，高压氧治疗后创伤性脑损伤患者循环干细胞增加，认知能力提高。富集膳食中的Omega-3多不饱和脂肪酸(n-3PUFA)可以显着改善TBI后的认知缺陷。创伤性脑损伤后重复和延长的Omega-3脂肪酸治疗能增强长期组织修复和认知恢复，促进大脑重塑。

        经外科领域的医生也越来越重视儿童易并发的各种认知障碍，对放化疗与麻醉可能导致认知障碍的风险不断获得深入的探讨和研究成果积累。而多种治疗手段，包括各种药物研发与使用、细胞移植神经修复等的研究方兴未艾，获得一定的效果，协同治疗策略是重要的提高疗效的方向。

        一些成果正在从基础研究向临床实践转化。相信随着医生对儿童神经、躯体疾病伴有的一些认知功能损伤的特征认识的提高，大力加强对儿童认知发育功能障碍的筛查，在诊断层面高度关注疾病早期诊断指标，不错过疾病治疗以及神经心理发育康复的最佳时机。研究与采用更有效的修复治疗方案，将在患儿的早期阶段为其未来的一生的健康发育奠定更好更坚实的基础。

        来源：陈琳,何玲,高颖,耿庆文.小儿神经外科认知障碍修复研究进展[J].浙江创伤外科,2021,26(04):803-805.