整形外科

颅缝早闭发病机制及诊治进展

作者:佚名 来源:医脉通 日期:2017-01-24
导读

          颅缝早闭又称狭颅症,是一种常见先天性颅颌面畸形,新生儿中发病率为1/2 500~1/1 700,临床上可分为单颅缝早闭和多颅缝早闭,后者又可进一步分为非综合征性颅缝早闭(non-syndromic craniosynostosis,NSC)和综合征性颅缝早闭(syndromic craniosynostosis,SC)。

关键字:  颅缝早闭 

        颅缝早闭又称狭颅症,是一种常见先天性颅颌面畸形,新生儿中发病率为1/2 500~1/1 700,临床上可分为单颅缝早闭和多颅缝早闭,后者又可进一步分为非综合征性颅缝早闭(non-syndromic craniosynostosis,NSC)和综合征性颅缝早闭(syndromic craniosynostosis,SC)。颅缝提早骨性闭合可致颅腔狭小,形成舟状头、斜头等颅颌面畸形,同时可致颅内压升高、视力障碍,严重者可影响智力发育,或因颅高压等并发症危及生命。

        目前,经颅内外联合矫正畸形及颅腔减压仍为主流,但由于分期手术、围术期风险、并发症以及高费用等因素,使得能否通过病因分子生物学研究从而阻断这类疾病的遗传机制成为研究热点。另外,三维计算机断层重建成像(three-dimensional reconstructive computerized tomography,3D-CT)对婴幼儿颅缝早闭诊断是否必须、手术方式的选择以及多颅缝早闭复杂病变处理策略等亦有争议,我们对此进行如下综述。

一、

        早期认为下列因素可能与颅缝早闭有关:胎儿宫内生长受限、叶酸代谢、母亲怀孕时吸烟、使用丙戊酸类和抗酸剂类药物以及合并甲状腺相关疾病等,但无前瞻性研究或双盲随机对照试验表明上述因素与颅缝早闭发病机制有因果关系。

        目前,国内外学者在细胞、分子甚至基因水平对原发性颅缝早闭机制进行广泛研究,认为颅骨、颅缝的发育与大脑组织、硬脑膜和颅盖骨之间存在复杂的相互作用,一旦颅缝周围微环境发生变化,或基因遗传改变干扰生长发育体系,就可能导致颅缝早期闭合。目前主流观点认为常见的、可识别的具体基因突变与SC相关,很少与单颅缝早闭和NSC相关。截至2008年已有11个突变基因被确定与颅缝早闭相关,包括成纤维细胞生长因子受体(fibroblast growthfactor receptor,FGFR)1、2、3,转化生长因子B受体(transforming growth factor,TGF)1、2,酪氨酸激酶Eph\Ephrin家族蛋白EFNBI,胚胎发育基因TWISTl,同源盒基因MSX2,小GTP酶蛋白家族RAB(RAB23),原纤维蛋白基因-1,细胞色素P450还原酶基因(POR)等。

        近来Coussens等对30例闭合及26例未闭合颅缝样本行基因测序对照研究表明,与正常颅缝相比,受累颅缝视黄醇结合蛋白4(retinolbinding protein 4,Rbp4)、磷脂酰肌醇蛋白聚糖-3(glypican family of growth factorbinding protein 3,Gpc3)以及C1Q肿瘤坏死因子相关蛋白-3(collagenous repeat-containingsequenee of 26 KDa protein,Clqtnf3)表达明显下调。杨娴娴等通过动物实验对上述3种基因进行了验证,提示Rbp4、Gpc3和Clqtnf3等基因在颅骨发育、颅缝闭合中调控前体成骨细胞的增殖与分化、FGF的反应性以及下游通路。

        Kim等对未成熟颅缝组织下游通路研究后,认为当FGF配体与硫酸乙酰肝素糖蛋白和(或)硫酸乙酰肝素结合,并与FGFR通过二聚作用和自磷酸化作用形成三分子复合物,即可向胞内传递有效信号,其主要信号途径有丝裂原活化蛋白激酶、细胞外信号调节激酶、ERK/MAPK途径、p38MAPK途径、JNK途径、PKC途径及PLCγ途径等。

        Marie等进一步发现ERK途径在骨细胞增殖和分化中起主要作用,FGF2激活ERK1/2信号通道促进前体成骨细胞增殖,FGFR2激活ERKI/2信号通道可促进成骨细胞分化,突变的FGFR2激活ERK1/2信号通道可调节间充质细胞向骨性分化。另外,Komori对颅骨下游信号网络通路进行研究,结果表明FGF/FGFR可激活众多胞内下游信号分子,如Runx2,是成骨细胞分化所必须的转录因子,在骨形成中起重要作用。TGF8信号转导主要通过Smads蛋白来介导,形成Smads蛋白磷酸化复合物,然后转位进入核内,与DNA结合后调控细胞增殖和分化。生长因子FGF2和TGFβ1同时高表达对于颅缝早闭的意义,即ERK/Smads通路间有无协同或抑制作用及其具体机制仍不清楚。目前推测ERK的激活可能是Smads通路信号转导的必要条件。

        上述研究主要着眼于基因突变所引发的细胞内信号通路改变,如FGFR2突变。那么对成骨细胞间信息传递(包括物质运输),以及其在细胞增殖分化、颅缝早闭过程中作用等方面,能否另辟蹊径?目前,Ge等已从小鼠成骨细胞系MC3T3-E1培养物上清中成功地分离并鉴定出外泌小体(exosome)。

        exosome是目前发现的生物活性小囊泡家族中最新的成员,具有调节细胞间信号转导、蛋白和RNA运输等多种作用。它是一种与细胞膜融合后并释放到胞外的膜性囊泡,直径为30~100 nm。MC3T3-E1细胞分泌exosome如何传递细胞间信息?Coussens等前期应用Microarray技术从5例颅缝早闭症患儿颅缝组织中,筛选出富含于exosome中RBP4蛋白,受累颅缝组织RBP4表达水平比正常对照下降37倍;并应用Real time PCR检测了FGFR2+基因修饰小鼠受累颅缝组织中RBP4的表达水平,明显低于野生型小鼠,这与5例患儿颅缝组织检测结果相符。exosome形成过程中可选择性地负载蛋白、脂质和核酸,特别是长链非编码RNA,这可能是另一条有临床价值的研究途径。

二、诊断

        目前,头颅体格检查、X线片以及常规头颅CT和3D-CT是颅缝早闭症的主要诊断方法。争议焦点在于:3D-CT与常规CT相比是否具有优势;随着影像学高度发展,X线片是否仍需要;单一体格检查诊断准确率如何;婴幼儿是否必须行头颅CT,是否具有潜在风险等。Vannier等通过双盲法研究证实通过3D-CT诊断狭颅症的精确性和准确性要高于常规CT和x线片。Besson等对10例6~18个月龄女性患儿颅盖骨进行测量,并进行3D-CT分析,获得4种前斜头畸形颅盖骨图形,有利于手术矫正。

        Losee等应用数字化模拟软件Proplan对非骨性融合后斜头和骨性融合斜头进行对比研究,发现后者的枕骨是不规则四边形,并认为人字缝融合不是骨性融合斜头畸形唯一的放射学特征。上述研究都提示3D-CT更具优势,但Fearon等通过一项多中心前瞻性研究证实:即使医生的经验不同(I级证据),仅通过头颅体检也能获得很高的诊断准确率;同时指出婴幼儿暴露在射线下会存在今后发育迟滞、颅内肿瘤和血液系统肿瘤等潜在风险。

        我们认为,3D-CT对于罕见、复杂及诊断不明确的病例具有重要作用,但需要在明确诊断及降低射线量间取得平衡。另外,3D-CT可用于术前精确数字化测量、模拟及3D模型打印,以便指导术中截骨、重建。

三、手术方式选择及时机

        许多研究将颅内压值作为术前指征及预后指标之一,但究竟颅内压达到何阈值以及持续多久可使脑生长发育功能出现不可逆结局,尚不得而知。虽然已有研究表明手术矫正可改善脑部血流,但证据级别低(IV级证据),且无高级别的研究证据可提供生长发育及功能指标(Ⅱ级证据)作为手术指征。另外,畸形程度与颅内压高、低以及潜在的神经功能受损程度之间存在什么关系,目前亦无相关研究证据。

        尽管如此,我们仍推荐手术矫正颅缝早闭症,理由有2点:①手术能最大可能地重建患者外观,有利于其回归社会;②手术可最大程度地降低患者在今后的生长发育中出现颅高压及脑缺血症状。手术方式最早为条带状颅骨切除术,术后可辅以外部绑带、头盔或扩张器,优点为住院时间短(Ⅱ级证据)、输血率低以及扩张器有可能降低颅内压,缺点为无法处理代偿性生长的颅骨,绑带与头盔有可能限制脑血流,再次手术矫形的可能性较大,且术后指标长期随访证据不足,如头颅形状、颅指数等。

        通过对发病机制研究进一步认识颅缝及周围内环境生物学行为,颅骨矫形重建成为研究热点,该术式主要通过一系列颅骨移除、塑形替代及排列组合以期恢复颅骨生理解剖,主要优势为可将受限颅骨及代偿增生的颅骨一并处理,缺点为住院和手术时间长、失血量较多。颅骨矫形重建亦有可能需要再次手术,其原因可能为矫形重建后的颅骨不具生物活性,即无法自生性生长;亦可能是手术方式、方法欠妥或重建矫形程度不足;或者为上述2种原因合并。对于手术效果评价指标,除了颅骨形态、心智发展水平、手术次数、并发症及病死率外,应包括术后颅骨成熟度。

        事实上,有学者指出以上术式都无法重建出有生物学功能的颅缝。应当指出,由于伦理问题等限制.目前缺乏将2类术式放在一起比较的前瞻性或更高级别的研究证据。目前,国际上对术式选择达成以下基本观点:单纯颅缝条带切除已过时;内镜下颅缝扩大切除效果不明确,无循证医学证据表明效果优于全颅重建;全颅改造和扩大颅腔是目前首选。何时进行手术干预是个比较重要的问题,然而暂无I级研究证据指导临床医师选择手术时机。主张早期治疗者认为可改善再次成骨,主张延后治疗者认为可减少颅骨生长受损。通常认为l岁以内的颅骨重塑和扩张可以改善大脑发育的物理容积,但在具体病种选择方面有些问题尚未明确。

        对于SC,多数学者建议在患儿出生后5~6个月就应该进行颅腔扩大手术;而对单颅缝早闭与NSC,手术主要是改善头颅外形,而手术是否有利于脑发育尚未明确,故手术可以适当延后,如舟状头畸形可以延后至2岁左右手术。对于延后治疗是否会导致不可逆生理、智力发育迟滞,目前仍有争议。没有一种狭颅畸形可以完全避免脑积水风险.通常SC更易合并脑积水,而且较为严重。这会让术者面临较为棘手的选择,即颅腔重建与分流术顺序如何确定?赞成先行重建者认为不管额角还是枕角穿刺,都会影响截骨及颅骨重新排列组合。也有学者认为脑脊液为大脑向颅骨形成生长推力的重要传递介质,即术后“合理适当”略高于颅内压范围上限,有助于防止颅缝闭合,保证大脑发育。

        反对方认为颅高压是急症需先行处理,可行三脑室造瘘避免上述问题,一举两得。结合以上2种观点,我们认为“急则治其标,缓则治其本”,若为急性颅高压危及生命,推荐先行三脑室造瘘,对后续重建基本无影响;若非急性颅压增高,建议先行重建术,其本身可增加颅腔体积从而降低颅内压。四、并发症防治NSC手术治疗较为复杂,有些需行颅内、外联合手术,死亡率为0.31%~0.37%,常见原因为心、脑血管异常、脑水肿、颅内血肿及呼吸道阻塞。术后24 h内应特别关注呼吸道情况,建议床旁备气切包,慎用镇静药。

        在颅内、外联合进路截骨前移手术中,脑脊液鼻漏发生率为1.5%~3.2%,Monobloc术中易发生,术中应以大腿阔筋膜或颅骨膜及时修补筛骨及其黏膜,将颅内、外隔开。术后0°~30°仰卧位,勿堵塞鼻腔,防逆行颅内感染。其他并发症有颅内血肿、血清肿、视力受损及感染等。其中Wolfe及Tessier报道过眶额带感染后形成脓肿及死骨。

        目前国内外对并发症防治总原则基本统一,即严于术前,精于术中,善于术后。五、小结与展望对于多颅缝早闭,在处理策略上都强调多学科团队合作,除对颅骨矫形重建有更高要求外,还需要对中面部畸形处理、颅内压监护及气道保护等一并综合考虑。目前仅有一部分回顾性研究供临床循证。由于区域性医疗技术力量差异、流行病学方法可行性及伦理问题限制,使得无论在发病机制与临床预后研究中,都无法形成多中心前瞻性或随机对照研究。近年来的研究趋势是制造相关致病基因修饰小鼠模型,进行颅缝早闭遗传分子机制及基因或细胞治疗的研究。目前CRISPR-Cas9技术的诞生为我们开创了新前景,期待有所突破。

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