在过去的九年中,克利夫兰诊所的临床医生和科学家组成了评审小组,每年评选出该组织预计的来年或将显著影响医疗界的十大医疗创新。这些结果均公布在“医学创新高峰论坛"上。

      2015年该论坛的主题是“癌症治疗的创新”。克利夫兰诊所的工作人员对过去几年中影响癌症领域的创新进行了评述。

个性化基因组学治疗

个性化基因组学治疗

        克利夫兰诊所健康研究院主席、内科医生Michael Roizen提到,对于全部类型的乳腺癌或肺癌,我们所学的知识是不适合的。肿瘤存在相当大的遗传变异,这表明某种治疗是适当的。他补充道,以基因组为基础的血液测试可确定哪些是抗击癌症的最有效治疗,可减轻患者使用的不必要和有毒药物。基因组学刚刚开始充分发挥其潜力,今年将是肿瘤个体化治疗突破的一年。”

        小贴士:

        肿瘤基因组学

        肿瘤基因组学是在人类基因组学的基础上,寻找癌相关基因组及遗传序列,筛选及检测肿瘤特异性或相关性表达,判断基因间相互关系,并比较个体之间基因差异,最终用于指导肿瘤发病机制研究及临床肿瘤个体化治疗。肿瘤基因组学的研究主要包括3方面的研究内容:①恶性肿瘤易患性的遗传背景。②遗传物质的变化或遗传信息表达的异常同恶性肿瘤发生发展的关系。③以遗传学的方法分析环境中导致恶性肿瘤发生的因素。肿瘤基因组学的研究不仅可以为肿瘤的发生提供理论基础,也可以为恶性肿瘤的诊断和防治提供线索。

        2005年12月,美国NIH组织NCI(National Cancer Institute)和NHGRI(National Human Genome Research Institute)共同启动开展了肿瘤基因组研究计划(The Cancer Genome Atlas,TCGA)。该计划预计在未来13年里找到肺癌、脑癌、卵巢癌等所有困扰人类癌症的致癌基因元凶,从而诊断、治疗这一“绝症”。通过TCGA计划,全球科学家希望协力逐一解开所有癌症的秘密,进而建立一个共享数据库。TCGA的主要研究目的是发现用于解码肿瘤细胞的分子结构所需的信息和技术工具,并增强人类对癌症遗传基础的认识。通过基因组分析技术,包括大规模的基因测序技术的应用,全面致力于癌症分子遗传基础的研究,其最终目标是提高人类诊断、治疗以及预防肿瘤的能力。

        肿瘤基因组学研究进展

        近年来利用高通量的测序技术以及功能基因手段开展肿瘤基因组学研究为科学家们寻找有效的癌症治疗靶点,制定个体化的治疗策略提供了重要的研究数据。以DNA为研究对象,可以进行全基因组关联研究(GWAS)、全基因组测序(检测基因突变、杂合性缺失LOH、拷贝数变异CNV、染色体结构等)、全基因组甲基化测序(表观遗传学分析)、全外显子测序(检测突变基因)等。以RNA为研究对象,可以进行microRNA谱分析、全转录组分析等。

        肿瘤基因组学的临床转化应用

        二代测序技术及其衍生产品目前被认为是进行肿瘤精确诊断的希望,该技术已经可以实现单细胞测序,完全可以系统解析肿瘤亚克隆的基因组特征,揭开那些导致恶性表型的特异性突变,发现新的治疗靶点,并增加为患者选择最佳个体化治疗方案的机率。

         “A lot of what we have learned is that the one-shot gun approach for all breast cancers or lung cancers [does not work],” says Michael Roizen, an internist who chairs the Wellness Institute at Cleveland Clinic. Tumors have “considerable genetic variability that indicates that certain treatments are appropriate,” he adds. Genomic-based blood tests can determine which treatments would be most effective in fighting the cancer, sparing patients unnecessary and toxic drugs. “Genomics is just now beginning to reach its full potential,” Roizen says. “I think this is the year of the breakthrough of individualized treatments for tumors."

免疫治疗

免疫治疗

        了解肿瘤的基因也可以揭示它们如何逃避免疫系统,我们将获得很大的能力去治疗肿瘤。”他说。目前,在提高免疫系统对抗癌症方面取得了进展。2011年,药物Ipilimumab的出现可用于治疗多种黑色素瘤,这是一种可以导致死亡的皮肤癌。Ipilimumab大大延长黑色素瘤患者的寿命。研究者认为这类药物存在巨大潜力,特别是在实体肿瘤的治疗方面。

        小贴士:

        肿瘤免疫学治疗

        肿瘤免疫学治疗的目的是激发或调动机体的免疫系统,增强肿瘤微环境抗肿瘤免疫力,从而控制和杀伤肿瘤细胞。肿瘤免疫学治疗的方法种类繁多,已与现代生物高科技技术结合,发展成为继手术、化疗和放疗之后的第四种肿瘤治疗模式—肿瘤生物学治疗方法。免疫疗法只能清除少量的、播散的肿瘤细胞,对于晚期的实体肿瘤疗效有限。故常将其作为一种辅助疗法与手术、化疗、放疗等常规方法联合应用。先用常规方法清扫大量的肿瘤细胞后,再用免疫疗法清除残存的肿瘤细胞,可提高肿瘤综合治疗的效果。

        根据机体抗肿瘤免疫效应机制,将肿瘤的免疫治疗方法分为主动免疫治疗、被动免疫治疗。

        肿瘤免疫学治疗适应证

        肿瘤细胞免疫疗法适用于多种实体肿瘤,包括恶性黑色素瘤、前列腺癌、肾癌、膀胱癌、卵巢癌、结肠癌、直肠癌、乳腺癌、宫颈癌、肺癌、喉癌、鼻咽癌、胰腺癌等实体瘤手术后防止复发,也可以用于多发性骨髓瘤、B淋巴瘤和白血病等血液系统恶性肿瘤的复发,还可以用于上述肿瘤的进一步巩固治疗,达到延长生存期、提高生活质量和抑制肿瘤恶化的目的。但肿瘤细胞免疫治疗不适用于T细胞淋巴瘤患者、器官移植后长期使用免疫抑制药物和正在使用免疫抑制药物的自身免疫病的患者。

        Ipilimumab

        2011年3月,美国食品药品监督管理局(FDA)批准了一种可特异性中和人细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4(CTLA4)的全人源单克隆抗体易普利姆玛(Ipilimumab,商品名为Yervoy,百时美施贵宝产品),以用于治疗不可切除的或转移性的黑色素瘤。

        Ipilimumab是一种单克隆抗体,能有效阻滞一种叫做细胞毒性T细胞抗原-4(CTLA-4)的分子。CTLA-4会影响人体的免疫系统,削弱其杀死癌细胞的能力。Yervoy的作用机制可能是帮助人体免疫系统识别、瞄准并攻击黑色素瘤癌细胞。

       Understanding tumors’ genetic profile can also unveil how they evade our immune system, Roizen adds. “When they learn that, we'll have a large ability to go past where we are now,” he says. But already, there has been headway in training the immune system to fight cancer. In 2011, the drug ipilimumab emerged for the treatment of multiple melanoma, a form of skin cancer that “was once a death sentence,” Roizen says. Ipilimumab has greatly extended the longevity of melanoma patients. “I expect this is the start of it,” Roizen says. “This class of drugs has huge potential use,” especially in solid tumors. 

丙型肝炎药物预防肝癌

丙型肝炎药物预防肝癌

        丙型肝炎是一种肝脏疾病,可以转变为癌。2014年, sofosbuvir在最后阶段获得FDA批准,是首个用于治疗丙型肝炎的口服制剂。一年后,该药已被批准为“极受欢迎药物”,药物给美国“婴儿潮”一代带来了巨大利益,他们中会相当一部分患有丙型肝炎,这是由于直到1992年才可以通过血液筛查该疾病。

        小贴士:

        目前,在美国,约有400万慢性丙型肝炎患者,其中大部分出生于1945年-1965年“婴儿潮”时期。慢性丙型肝炎是导致肝癌和肝移植的首要原因,在最近几年来,作为致死病因,HCV已超过了HIV/AIDS。当前,HCV的标准护理包括48周的含聚乙二醇化干扰素(PEG-IFN)/利巴韦林(RBV)方案,但这些方案并不总是有效,而且具有显著的副作用,并与其他药物具有用药禁忌。

        2014年1月17日,丙肝新药Sovaldi(sofosbuvir,400mg片剂)获欧盟批准,作为抗病毒治疗方案的一部分,用于慢性丙型肝炎(HCV)成人感染者的治疗。Sovaldi为每日一次的口服核苷类似物聚合酶抑制剂,此次批准,为该药在整个欧盟的上市铺平了道路。

        此前,Sovaldi已于2013年11月获得了欧洲药品管理局(EMA)人用医药产品委员会(CHMP)建议批准的积极意见。CHMP通过加速审批程序对Sovaldi上市许可申请(MAA)进行了评估,该药MAA由6个III期研究(NEUTRINO, FISSION, POSITRON, FUSION, VALENCE, PHOTON-1)的数据支持。

        在美国,Sovaldi已于2013年12月获FDA批准,该药是首个获批可用于C型肝炎全口服治疗方案的药物,在用于特定基因型慢性丙型肝炎治疗时,可消除对传统注射药物干扰素(IFN)的需求。

        具体而言,FDA已批准sofosbuvir联合利巴韦林(ribavirin)用于基因型2和基因型3慢性丙型肝炎(hepatitis C)成人患者的治疗。同时,FDA还批准sofosbuvir联合聚乙二醇干扰素(PEG-IFN)和利巴韦林,用于基因型1和基因型4慢性丙型肝炎初治(treat-naive)成人患者的治疗。

        在欧洲和世界各地,慢性丙型肝炎(HCV)是导致肝癌和肝移植的主要原因。当前的HCV护理标准涉及长达48周的含聚乙二醇干扰素(peg-IFN)/利巴韦林(RBV)方案。这些方案并不总是有效,而且具有显著的副作用,并与其他药物具有用药禁忌。在欧洲,许多患者被认为不适合当前的治疗方案。

        适应证和用途

        SOVALDI是一种丙型肝炎病毒(HCV)核苷酸类似物NS5B聚合酶抑制剂适用为慢性丙型肝炎(CHC)感染的治疗作为组合抗病毒治疗方案的一个组分。

        (1)SOVALDI疗效已在有HCV基因型1,2,3或4感染受试者中被确定,包括有肝细胞癌符合米兰[Milan]标准(等待肝移植)和有HCV/HIV-1共-感染受试者。

         Hepatitis C is a liver disease that can morph into cancer. Last year, a drug called Sofosbuvir, the first oral Hepatitis C treatment, was in the final stages of Food and Drug Administration approval. A year later, the drug has been approved and is “extremely popular,” Roizen says, adding that the drug holds “tremendous benefit for the baby boomer generation,” which disproportionately suffers from Hepatitis C, since the blood supply was not screened for the disease until 1992.

改变癌细胞的性质

改变癌细胞的性质

        人们都存在致癌基因。但是只有在一些人中,这些致癌基因会充分发挥其潜在转化为癌细胞。虽然大多数的治疗都集中在杀死这些癌细胞,但是最新研究集中改变癌细胞的性质。Brian Bolwell提到,“人们可以采取措施使癌细胞从恶性转化为不失控生长的形式?这种激动人心的治疗试验数据在去年夏天的欧洲血液学协会会议上已提交。

        小贴士:

        癌细胞是从正常细胞经过一个称为转化的复杂过程发展而来。这个过程的第一步是启动,使原来细胞的基因物质变成癌细胞性。细胞基因物质的改变是由致癌物所引起--如化学品、病毒、放射线、或日光。但是,不是所有的细胞都对致癌物一样敏感。细胞中的一个基因缺陷或其他称为启动剂的物质可使细胞更敏感。甚至慢性物理刺激也可使细胞变得更敏感成为癌细胞性。在第二步,即促进作用,一个经过启动的细胞变成癌细胞。促进作用对一个没有启动的细胞是不起作用的。这样,几个因素,常常是敏感细胞和致癌物共同作用对发生癌症是必需的。

        在一个正常细胞变成一个癌细胞的过程中,癌症最根本的是DNA发生了变化。细胞基因物质的变化常常难以测定,但有时候一个特定的染色体形状或大小的变化代表某一特定的癌症。例如,一种叫费城染色体的异常染色体在80%的慢性髓细胞白血病的病人中发现。基因改变也在脑肿瘤和结肠癌、乳腺癌、肺癌以及骨癌中发现。

        一系列染色体的改变对某些癌症的发生可能是必要的。家族性多发性结肠息肉病(一种息肉能发展成为癌症的遗传性肠道疾病)的研究表明了这些改变在结肠癌中可能起的作用:正常情况下5号染色体抑制基因控制肠壁生长,由于不再受该抑制基因作用,正常肠壁细胞开始更加活跃地生长(过度增生)。一个轻度DNA改变促使形成腺瘤(一种良性肿瘤)。另一基因(RAS癌基因)使腺瘤生长更加活跃,随后的18号染色体上一个抑制基因丢失,进一步刺激腺瘤,最后17号染色体上的一个基因丢失,使良性腺瘤转化成为癌症。其他一些改变可使癌症转移。

        即使这样当一个细胞变成癌细胞时,在它繁殖形成癌症之前免疫系统常常能消灭它。当免疫系统功能不正常时如在有艾滋病的人群和接受过免疫抑制药物治疗以及患有某种自身免疫疾病的人中,癌症更可能发生。但免疫系统不是保险的,即使在它的功能正常时,癌症也能逃避免疫系统的保护监视作用。

        We all have oncogenes in us, Bolwell says. Only in some people, however, do these cancer-causing genes reach their full potential as cancer cells. And while most treatments have focused on killing these cells, recent research has focused on changing the nature of cancer cells. “Can you in fact take a cancer cell and turn it from being malignant into something that doesn’t grow uncontrollably?” Bolwell asks. Encouraging trial data on this approach was presented last summer at the European Hematology Association conference.

选择性基因测试

选择性基因测试

        克利夫兰诊所癌症研究所主席Brian Bolwell提到, 如果测试的患者人口众多,我们是否有能力处理这些信息?如果不能改变一个人的风险,通过测试会带给患者多少服务/伤害?他补充到,对患者进行多少有用的测试是目前临床面临的挑战。而针对DNA异常患者开发的药物治疗是否有效,能否改善和减少副作用也是目前的热点。

        小贴士:

        临床医生在肿瘤治疗中发现,人体肿瘤千差万别,即使是同一个部位的肿瘤,治疗效果和方法也应因人而异,这种因人、因病而采取的不同疾病治疗方法称为“个体化治疗”。因此在癌症治疗过程中,只有同病异治,因人而异,实施个体化治疗,才能针对不同类型的患者选择合适他们的药物。

        随着基因分子水平研究的不断深入,越来越多的肿瘤细胞信号通路被发现,大量临床研究表明,通路中的特定基因的扩增/突变/表达状态与靶向、化疗药物的有效性密切相关。因此,临床上检测这些通路中特定基因的扩增/突变/表达情况,能针对性地为每位患者“量身定做一套最适合的治疗方案,从而最大程度地提高治疗的有效率,减少药物的毒副作用,避免用药不当贻误治疗时机。

        目前,化疗总体有效率在30%到40%,而通过基因检测筛选出获益患者,有效率可以提高到80%。分子检测为癌症治疗模式带来了翻天覆地的变化,癌症治疗开始迈入个性化治疗的新天地。

        目前,在国外,美国FDA(食品药品监督管理局)已经强制要求用药前进行EGFR、KRAS等基因检测。另一权威机构NCCN(美国癌症综合治疗网络)已经将EGFR、KRAS、ERCC1、RRM1、HER2等基因检测纳入到癌症治疗指南中。目前癌症基因检测主要技术是实时荧光定量PCR(RT-PCR),它具有准确率高、特异性强、灵敏度高、操作简单、应用范围广、高通量等特点。在国内,随着国际学术交流及政府交流的加强,越来越多的临床专家已经意识到此类检测项目的意义和重要性

        现在癌症基因检测主要针对一些实体瘤,如肺癌、乳腺癌、胃癌、食管癌、结直肠癌、肝癌、胆管胆囊癌、胰腺癌、胃肠道间质瘤、头颈部癌、宫颈癌、卵巢癌、子宫内膜癌、前列腺癌、膀胱癌、肾癌、黑色素瘤等。

        “If we test large populations of patients, are we equipped to handle the information? And if you can’t change one’s risk, how much of a service/disservice are you giving to patients [with the tests]?” asks Brian Bolwell, chair of Cleveland Clinic’s Taussig Cancer Institute. He adds that deciding how much testing is useful is a clinical challenge. While the boon in drugs based on DNA abnormalities is promising for patients, improving outcomes and reducing side effects, “a distinct minority of patients have their outcomes changed,” he says.

早期肺癌CT扫描检测

早期肺癌CT扫描检测

        戒烟的人常常会担心他们患肺癌的风险。这历来是一个被忽视的群体,早期肺癌病例x线检查虽尚未能显现结节,而这些可能会演变成癌。现在CT扫描提供了肺的三维图像。扫描对于人们是否会得癌症有很强的预测价值,这对戒烟并保持良好人群具有帮助,它会在早期发现小结节并给予治疗,不为个人带来不良影响。这真正是心理上的益处。”

        小贴士:

        肺癌已成为男女性发病率最高的恶性肿瘤,男女子比为1.4/1;发病年龄98%大于40岁,90%大于50岁。肺癌是致死率最高的癌症之一。在美国,每年有超过15万人死于癌症,每10个癌症死亡患者中有3个是肺癌患者,其五年生存率低于16%

        美国早期肺癌行动计划(Early Lung Cancer Action Program,ELCAP)1998年对1000名60岁以上的吸烟男性行肺癌CT普查,肺癌发生率2.7%(27/1000)。

        在肺部疾病的多种检查手段中,CT检查是最敏感,最有价值的检查方法,特别对小肺癌的早期发现,早期诊断,早期治疗提供了坚实的基础。但X线检查像一把双刃剑,既方便了医疗又带来潜在的辐射危害。

        北美放射学会年会上提交的研究成果,CT扫描可以检查出老烟民中的极早期的肺癌症状。另外,通过CT扫描发现的肺部坏损也会使四分之一的烟民自动戒烟,即使还没发现他们体内出现了癌症。

        在今年年初发布的指南中,美国癌症学会(ACS)和美国预防服务工作组(USPSTF)表示,和普通X光检测相比,CT检测能避免20%肺癌患者死亡。

        最新研究数据显示,美国今年新推出的肺癌检测指南,将在未来5年在CT检测方面带来93亿美元的医疗成本,这对CT检测行业来说,意味着巨大的市场。

        西雅图FredHutchinson癌症研究中心周三发布的报告预测,未来5年将有额外20%的高危人群会接受低剂量CT影像检测,约等于93亿美元的医疗成本,其中56亿美元将用于CT检测,11亿美元用于诊断,26亿美元将用于癌症患者护理。

        People who quit smoking have traditionally worried about their risk of developing lung cancer. And this has traditionally been a neglected group because X-rays have not been able to pick up small nodules that could morph into cancer. Now a CT scan provides 3-D images of lungs. The scan has “strong prognostic value as to whether you are likely to get lung cancer,” Roizen says. “It’s helping a group of people who have quit smoking stay well. It will spot [nodules] early enough to treat and doesn’t lead to adverse effects for the individual. That’s a real psychological benefit.”

术中放射治疗乳腺癌

术中放射治疗乳腺癌

        最近的研究表明,乳腺癌术中放疗与全乳放疗一样有效。而后一种方法毒性更大,并存在心理和生理上的问题。乳腺癌术中放疗的辐射较小,而结局也比较好。这种疗法对许多女性来说,可以减少副作用和提高疗效,因此很多女性都愿意尝试。”

       小贴士:

        术中放疗(IOERT)简而言之就是在手术中切除恶性肿瘤组织后,对于可根除性肿瘤,可疑非根除性肿瘤或手术不能切除的肿瘤,术中给予一次性大剂量照射治疗。IOERT技术在临床应用上有着特殊的重要意义和广泛的应用前景。

        一方面:

        IOERT技术是将传统上通常为首选的手术治疗与近几十年发展起来的放射治疗技术进行有效地结合,配合其他手段可以达到任何单一技术有时无法实现的疗效。

        另一方面:

        不同于外照射放疗(由于受到周围正常组织耐受量的限制,为得到均匀足够的照射量,须选择不同能量的射线采用多野照射技术),IOERT直接作用于治疗部位,单次大剂量相当于分次外照射剂量生物效应的2.5倍。

        术中放疗的优势在于:

        适用范围广:可进行预防性术中照射,又可进行治疗性术中照射;可进行根治性照射,也可进行姑息性照射;可进行深部照射,且可实施体外浅表部位的照射。

        适应症相对明确:既能通过给予一次性较大治疗剂量,改善局部控制,提高治疗比,又能保护正常组织。

        英国卫生部门于2014年7月25日发布一项医疗指导建议,将在早期乳腺癌患者中推广手术中放疗。这种新型放疗手段不仅可使患者免于术后反复放疗,还可减少对健康器官的损害。

        英国国家卫生与临床优化研究所当天发布的指导建议介绍说,手术中放疗即在切除乳腺癌肿瘤之后,立刻用探针将放射性物质注入乳房病灶位置,进行由内及外的放射,整个放疗过程只需约半小时。

        国家卫生与临床优化研究所的评估认为,这种新型放疗手段效率更高,只需在手术中一次完成,免去了患者术后多达十几次的反复放疗,但效果与传统的多次放疗相当。减少放疗次数不仅能减少心、肺、食道等器官的损害,还可降低治疗费用、节约医疗资源。

        指导建议说,由于这种新型放疗手段尚缺乏大规模、长期研究数据,目前只适用于早期乳腺癌患者。建议同时要求英国国家医疗服务系统内的医院在治疗乳腺癌时,应向患者详细解释术中放疗的利弊,并在征得其同意后采用这种新疗法。

        Recent studies have shown that a single shot of targeted radiation called intra-operative radiation therapy – which is given at the time of breast surgery – is just as effective in treating breast cancer as whole breast radiation over several courses. The latter approach, which is more toxic, Roizen says, has also been “psychologically and physically problematic.” He adds that targeted radiation “does away with a lot of that, and the outcome is just as good. It’s a treatment that, for many women, will decrease side effects and improve outcomes. Many more women are willing to go through it.”

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