肿瘤学免疫治疗进展回顾

肿瘤学免疫治疗进展回顾

        得益于国际领域的良好交流与合作,我国乳腺癌的诊治水平近年来得到了显著提高。基因组医学和大数据方面取得的进步,将会给乳腺癌预防、诊断和治疗带来更多改变。而且很多癌症的诊治也在借鉴乳腺癌诊治的这些进步和改变,包括分子分型和个体化医疗等。而了解这些年来肿瘤学新技术和新理念的发展,将对大家的临床工作起到有益的指导作用。

        2013年,《科学》(Science)杂志公布了当年的十大突破性进展,其中肿瘤免疫治疗位列第一。各国及各制药企业在免疫治疗领域对此给予了极大的关注和投入。这其中,主要涉及的是两大方面――抗体类药物和嵌合抗原受体T细胞(CART)。

        近年来,围绕抗体类免疫抑制药物开展的研究如火如荼。包括抗细胞毒T淋巴细胞相关抗原4(CTLA-4)ipilimumab于2011年通过美国食品药品管理局(FDA)批准用于治疗转移性黑色素瘤;抗程序性细胞死亡(PD)-1抗体治疗癌症相关研究发表于《新英格兰医学杂志》(NEnglJMed2012,366:2443);之后,抗PD-1抗体nivolumab和ipilimumab联合治疗晚期黑色素瘤文章的发表(NEnglJMed2013,369:122)进一步巩固了抗体药物治疗肿瘤的地位。

        而CART目前在肿瘤领域的应用主要集中于血液系统肿瘤的治疗,用于实体瘤的治疗还有一定难度。可以说,世纪初树突状细胞的临床应用将免疫治疗带入一个高潮,而近年来以CTLA-4抗体和PD-1抗体为代表的抗体疗法和CART为代表的肿瘤过继性免疫治疗使免疫治疗在肿瘤治疗中的应用迈上了一个新的台阶。

        其实,在癌症治疗的临床实践中,是离不开肿瘤免疫和免疫逃逸机制理论的。这是一个肿瘤与宿主之间重要的“平衡”过程。肿瘤细胞为了生存和转移,会调动机体的免疫系统的“帮助”。在免疫调节因子的作用下,机体免疫系统的正相调控与负相调控保持良好的免疫平衡状态对于肿瘤治疗来说至关重要。

        继2000年1月在《细胞》(Cell)杂志上发文描述癌症特征之后,2011年3月,著名科学家罗伯特?温伯格(RobertWeinberg)和道格拉斯?哈纳汉(DouglasHanahan)两位教授在Cell上再次发文(HallmarksofCancer:TheNextGeneration),对之前总结的6个癌症共同特征进行了进一步的补充和更新[Cell2013,144(5):146]。

        2000年,两位教授发表的文章曾指出,所有癌症均有6个主要的共同特征,从而使正常细胞发生恶变:①自给自足的生长信号(self-sufficiencyingrowthsignals);②对抗生长信号不敏感(insensitivitytoantigrowthsignals);③逃避自己的程序性死亡或凋亡(evadingapoptosis);④无限的复制潜能(limitlessreplicativepotential);⑤保持持续的血管生成(sustainedangiogenesis);⑥组织浸润和转移(tissueinvasionandmetastasis)。截止到2011年更新之前,该文章已经被引用了上万次,成为了Cell杂志被引用次数最多的文章,足见其影响力。

        2011年,这两位教授通过总结近年来的肿瘤治疗热点和进展,将癌症特征新增4个、扩大为10个。具体包括:①逃避免疫破坏(avoidingimmunedestruction);②促进肿瘤发生的炎症(tumorpromotioninflammation);③细胞能量代谢的异常(deregulatingcellularenergetics);④基因组不稳定和突变(genomeinstabilityandmutation);同时将过去的逃避凋亡(evadingapoptosis)更新为抵制细胞死亡(resistingcelldeath)。这其中涉及到了一个非常重要的概念――肿瘤微环境。离开组织和微环境的肿瘤研究仅是停留在细胞层面,而非整个肿瘤层面。因此,我们应该意识到,肿瘤免疫治疗监视过程是一个复杂的过程,需要我们在未来继续不断探索和研究,并将其更好地应用于临床。

乳腺癌治疗决策:从个体化治疗到精准医疗

乳腺癌治疗决策:从个体化治疗到精准医疗

        应该说,很长时间以来,我们都在用“加法”来作临床研究。希望通过临床研究来全面评价和比较现有的治疗方案,论证新的疾病治疗方法的疗效和安全性,探索疾病的防治策略,从而推动治疗指南的制订和修改,改变临床实践,推动医学变革。

        正是这些年来临床研究的进步和发展,乳腺癌的化疗、内分泌治疗和靶向治疗取得了重要进展。无可厚非,这些研究对于确定某一特定人群接受某种治疗是否更有效,以及确定治疗转归的一般改善情况是有用的,但其在指导临床实践中还存在不足,因为不能明确某一患者的最佳治疗。

        近年来,循环肿瘤细胞(CTC)在临床中的应用越来越广泛。CTC数目有助于我们了解患者预后,同时CTC表型还能够帮我们了解HER2阳性患者对抗HER2治疗的效果。国外学者已开始通过对CTC单一细胞进行分析来了解患者在治疗过程中的变化。我们希望通过活检和深入测序来了解每位患者的生物学特性,以及与其疗效和预后相关的指标。

        精准医学基于生物技术的转变及科学技术的发展,借助大数据的工具,在基因序列分析和组学时代更加精确地判断个体患者的组织学类型和分子分型,从而实施更加精确的医疗行为。精准医疗与个体化治疗密切相关,其以后者为基础,以基因组和蛋白质组学测序技术的进步作为前提,并且生物信息与大数据科学的交叉应用形成了一种新型医学概念和医疗模式。精准医学有“例外”的应答计划,如依维莫司虽然在乳腺癌群体治疗中有效,但在膀胱癌群体中未能获得适应证,但有1例患者发生了意外应答。通过后续基因测序发现患者存在TSC1基因突变。精准医学计划是根据预定义的遗传改变,对试验药物与患者进行匹配,而不考虑患者是乳腺癌还是其他癌种;一旦识别出患者有预选的分子标志物,就可建立试验点。

        耐药的发生,使肿瘤的治愈困难重重。通过超深度测序找到致命亚克隆,可能破译患者的突变进程和DNA修复缺陷。

        综上,以上内容体现了精准医疗的近期目标,即达到精确治疗的目的。而精准医疗的远期目标,将是基于个体化基因的健康管理,开展更有针对性的预防医学探索;基于基因组学的药物匹配,为合适的患者提供合适的治疗药物;并通过移动设备强化患者的健康管理。

哪些乳腺癌患者需要延长辅助内分泌治疗时间?

哪些乳腺癌患者需要延长辅助内分泌治疗时间?

        当前,乳腺癌的辅助内分泌治疗面临着一个困境:哪些患者存在疾病复发,何时出现?其中涉及的临床病理学因素包括患者年龄、月经状态、TNM分期、激素受体(HR)表达水平、肿瘤分级和Ki-67的表达及人表皮生长因子受体2(HER2)的表达情况。同时,还有一些基因标签,如21基因复发风险评分(RS)等。

        雌激素受体(ER)阳性早期乳腺癌术后有两大复发高峰:治疗后2~3年和7~8年。具有一些高危因素如年轻、肿瘤较大、分子分型差的患者复发风险也更大。对于这类高危患者我们的治疗策略也会发生相应的改变,即采用芳香化酶抑制剂(AI)来代替他莫昔芬(TAM),同时延长内分泌治疗的时间。但在临床上,延长内分泌治疗时间应该特别注意权衡疗效与毒性之间的关系。所以,区分出高危患者非常关键,以便避免低危患者接受不必要的治疗。

        目前延长辅助内分泌治疗的主要证据是:①TAM相关研究包括NSABPB-14,aTTom,ATLAS;②第三代AI相关研究包括MA.17(来曲唑),ABCSG-6a(阿那曲唑),NSABPB33(依西美坦)。目前正在进行中的研究方向包括TAM之后延长AI治疗及5年AI之后继续AI治疗。

        那么,究竟哪些患者最有可能从延长内分泌治疗中获益?我们主要考虑的因素是患者的淋巴结状、初诊时月经状态及肿瘤增殖指标(分级和Ki-67等)。不过,目前在一些问题上还是缺乏强有力的证据支持。

        在本次圣加仑(St.Gallen)国际乳腺癌会上,针对这些问题共识专家组也进行了投票(见下)。

        根据会议上的讨论结果,作出如下总结。

        对于绝经前HR阳性早期乳腺癌辅助内分泌治疗:5年TAM标准治疗后继续TAM仍是有效选择,尤其是高危者。

        而对于绝经后早期乳腺癌的内分泌治疗疗程,推荐5年AI为标准治疗;对于一些高危绝经后HR阳性乳腺癌,继续AI延长治疗或换用TAM尚待进一步的临床研究证实,但高危(如淋巴结阳性等)仍可继续TAM或AI治疗。

年轻早期乳腺癌治疗,卵巢功能抑制还是保护?

年轻早期乳腺癌治疗,卵巢功能抑制还是保护?

        根据美国国立综合癌症网络(NCCN)的数据分析,年龄对乳腺癌患者预后的影响依不同分子亚型而异。强有力的化疗和分子靶向治疗显著改善了年轻HER2阳性患者及三阴性患者的预后。而年轻乳腺癌患者的预后显著差于年龄较大者。所以,HR阳性年轻乳腺癌需要更加强有力的、有效的内分泌治疗。这就涉及了卵巢功能抑制(OFS)和保护的问题了。前者主要针对绝经前HR阳性者,以降低复发危险为目的;后者则因为化疗可能诱导闭经,为保留患者的卵巢功能和月经来用药物降低化疗诱导闭经的发生。二者在HR阳性早期乳腺癌治疗中均占有重要地位。

        SOFT和TEXT研究结果的相继发布,OFS在绝经前患者治疗中的地位已被确认,合适人群也更加清晰。在针对HR阳性早期乳腺癌患者进行卵巢功能抑制时,需要平衡复发风险与治疗获益、不良反应之间的关系。在St.Gallen国际乳腺癌会议现场投票中,共识专家组对采用OFS+AI而非OFS+TAM时的考虑因素进行了投票:年龄≤35岁(是59.4%,否37.5%,弃权3.1%);辅助化疗后绝经前雌激素水平(是43.9%,否51.2%,弃权4.9%);组织学3级(是57.1%,否35.7%,弃权7.1%);累及4个或以上淋巴结(是92.5%,否5.0%,弃权2.5%);多基因检测的不良结果(是65.8%,否31.6%,弃权2.6%)。

        因此,对于HR阳性绝经前低危患者,可单用TAM治疗5~10年;对年轻及高危患者,OFS+AI为首选,OFS+TAM可选;OFS的最佳治疗时长为5年。而且,并非所有的绝经前乳腺癌患者都需要化疗。应该注意长期随访进行卵巢功能抑制时的患者依从性、治疗不良反应和生存益处。

        而对于患者的卵巢功能保护,POEMS研究结果提示,戈舍瑞林联合化疗可改善患者生育力,且成功怀孕的事件数更多;对HR阴性乳腺癌戈舍瑞林联合化疗不影响后者疗效;接受辅助化疗的绝经前女性应当考虑接受联合戈舍瑞林治疗以预防卵巢功能早衰。

        St.Gallen会议也对相关内容进行了投票。对于年轻乳腺癌,87.5%的专家选择应提供生育能力保留(如保留卵巢组织或卵母细胞);78.9%的专家选择对HR阴性患者也应在化疗期间联合卵巢功能抑制,原因是这可以预防卵巢功能早衰,保留生育力,提高生活质量。

本届会议沿袭了一贯传统——“学习、吸收、创新、提高”。既涵盖了最新国际进展,也有具体的我国实践指导;既有最新国际学术会议的国际共识解读,也有我国学者自己的经验分享。既有德高望重的老一辈专家参与,以及业界精英的学术报告,又有中青年学者的才华展示。

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