迈向胰岛素治疗2型糖尿病的更高目标 ——美国糖尿病学会（ADA）2009年会甘精胰岛素相关进展报道

    

    编者按：在不久前闭幕的2009 ADA 年会上，数十项关于甘精胰岛素（来得时）的临床研究结果得以公布，内容涉及2型糖尿病（T2DM）各阶段的治疗。此外，会议期间赛诺菲-安万特制药公司还主办了一场卫星会，会议特邀美国数名内分泌学专家，对T2DM治疗领域中具有重要临床意义的课题进行了深入探讨。本期特汇总部分甘精胰岛素相关研究进展，并总结卫星会的精彩内容，以飨读者。

    追求均衡的胰岛素治疗

    美国范德堡大学医学院 斯蒂芬·戴维斯（Stephen Davis）

    在T2DM发病形势日益严峻的背景下，医学界对进一步改善血糖控制并降低糖尿病相关疾病和死亡风险提出了迫切要求。T2DM是一种呈进行性发展的慢性疾病，大部分使用口服降糖药暂时达标的患者最终都需要胰岛素治疗方能维持HbA1c<7%的降糖目标。

    应当注意，达到血糖控制目标的胰岛素治疗方式不止一种，近年来内分泌学专家越来越关注如何使胰岛素治疗尽可能符合生理性分泌模式，以使血糖在达标的同时尽量减少不必要的波动。

    近期一项基于柯克伦（Cochrane）数据库的荟萃分析显示，长效胰岛素类似物如甘精胰岛素（来得时）、地特胰岛素等治疗时的症状性低血糖发生率、夜间低血糖发生率和总低血糖发生率均显著低于中性鱼精蛋白（NPH）胰岛素。与之相似，近期一篇综述提示，甘精胰岛素与NPH胰岛素的血糖控制疗效相仿，但甘精胰岛素夜间低血糖发生风险较低。抛开低血糖与心血管事件的明显关联不谈，仅患者对低血糖的恐惧就足以构成维持血糖达标的障碍。除此之外，低血糖事件还可以加重T2DM患者的反射性调节，从而增加再次发生低血糖的风险。

    随着T2DM患者血糖控制的改善，餐后血糖和空腹血糖对高血糖的贡献也在变化。当HbA1c<7.3%时，餐后血糖对高血糖的贡献高达70%。近20年来，火奴鲁鲁心脏项目（Honolulu Heart Program）、糖尿病干预研究（Diabetes Intervention Study）和DECODE研究（糖尿病流行病学:欧洲糖尿病诊断标准的合作分析）等反复证实，餐后血糖与T2DM患者死亡风险密切相关，校正空腹血糖因素后的餐后血糖仍是患者死亡风险的独立预测因素。餐后血糖升高与T2DM伴发的多种病理过程相关，如氧化应激、高甘油三酯（TG）血症、微血管病变、炎症标志物升高、高凝状态等。已有研究证实，高血脂和高血糖均可引起内皮功能损害，其作用可叠加，氧化应激可能是两者损害内皮功能的基础病理学因素。对餐后血糖的有效控制可阻断上述病理学过程。

    T2DM患者常伴有餐后高脂血症，其机制为，在胰岛素抵抗状态下，肝脏极低密度脂蛋白（VLDL）合成增加，脂蛋白脂酶活性降低，导致餐后血TG水平升高，肝内脂肪酶脂解作用增强，低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）和高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）中的TG含量也相应升高，最终促进小而密LDL-C的生成及HDL-C水平的降低，上述血脂谱的变化将促进动脉粥样硬化的发生。T2DM患者接受高脂饮食后，血内肿瘤坏死因子（TNF）α、白细胞介素-6（IL-6）等炎症因子的增幅也将加大。因此，T2DM患者存在广泛的内皮功能损害。近期有研究提示，对于T2DM患者，4小时的高血糖状态足以引起急性内皮功能损伤，而血中较高的胰岛素水平可在发生高血糖时起到内皮保护作用，提示胰岛素治疗对于T2DM患者可能具有降糖以外的保护功能。

    低血糖是T2DM患者的常见并发症。人体血糖低于正常水平时，在自主神经系统的作用下会发生心悸、震颤、多汗、焦虑等症状，并有认知能力降低、行为改变乃至惊厥、昏迷等神经功能的异常表现。血糖控制不良的T2DM患者血糖阈值升高，在同样的血糖波动幅度下较血糖控制良好的患者更易发生低血糖反应。另外，正常人在轻度低血糖时首先发生胰岛素分泌减少和胰高血糖素水平升高，而糖尿病患者这一调节机制有不同程度的丧失，直至血糖降低至足以引起肾上腺素分泌增加时，神经-体液因素才能代偿性升高血糖，因而低血糖程度也较正常人严重。

    血糖控制的目标与手段

    美国哈佛大学医学院 戴维·那萨（David Nathan）

    控制疾病进展，保持患者的相对健康状态，避免各种并发症的发生，是T2DM治疗的首要目标。为此，应对患者进行降糖、降脂、降压等多因素干预，在临床实践中，治疗T2DM还应考虑药物的安全性、耐受性，医疗费用，药物治疗对体重和心血管代谢风险的影响等多种因素。

    降糖目标值是基于UKPDS（英国前瞻性糖尿病研究）、DCCT（糖尿病控制与并发症研究）、熊本(Kumamoto)研究等高质量临床研究得出的，目前指南推荐应将T2DM患者的HbA1c目标值维持在7%左右。与HbA1c为8%～9%的患者相比，HbA1c达标者视网膜病变、肾脏病变和神经病变等糖尿病特异性并发症风险将降低25%～75%。近年，VADT（退伍军人糖尿病研究）、ACCORD（糖尿病患者心血管风险干预研究）、ADVANCE（血管紧张素转换酶抑制剂与利尿剂固定复方制剂对伴心血管危险因素的2型糖尿病患者大血管和微血管事件作用评估研究）等研究证实，将HbA1c降至6.5%对减少患者死亡风险和大血管事件并无进一步益处，ACCORD研究甚至表明，以接近正常值的HbA1c水平作为目标值可能会增加患者死亡风险。

    治疗T2DM，药物的选择至关重要。目前各类降糖药物的HbA1c降幅如下：α糖苷酶抑制剂为0.5%、二肽基肽酶-4（DPP-4）抑制剂为0.7%、人胰高血糖素样肽1（GLP-1）类似物为0.8%、噻唑烷二酮类（TZD）为1%、磺脲类和二甲双胍为1.5%，胰岛素的降糖作用最强，对HbA1c的最大降幅可达2.5%。

    在现有的糖尿病治疗路线图中，所有患者一经诊断即应接受生活方式干预+二甲双胍治疗，若HbA1c仍>7%，即应联合其他药物。在各类二线药物中，磺脲类和基础胰岛素联合二甲双胍的疗效和安全性已获得充分验证。磺脲类+二甲双胍对HbA1c的降幅约为1.8%，基础胰岛素+二甲双胍的降糖幅度更大，可达2.5%。

    在4-T（T2DM治疗达标研究）和TTT项目（美国老年糖尿病护理：对培训者的培训项目）中，基础胰岛素+二甲双胍均可将患者平均HbA1c降至7.0%左右，而发生严重低血糖的患者比例仅为0%～2%，因此低血糖事件不再是给予患者胰岛素治疗的障碍。

    其他二线药物如TZD或GLP-1类似物等也可与二甲双胍联合，但长期疗效和安全性数据不如磺脲类和胰岛素充分。这两类药物的优点分别为低血糖发生率低及减轻体重，但也分别有水肿、骨质丢失和恶心、呕吐等不良反应，联合二甲双胍后降低HbA1c的幅度也低于磺脲类和胰岛素。另外，DPP-4抑制剂和GLP-1类似物等新型降糖药的价格较高，也限制了它们的应用。

    因此，作为一类已经过充分验证、降糖幅度最大的药物，基础胰岛素是与二甲双胍联合治疗T2DM的较好选择，在合理应用时发生低血糖的风险很低，是使T2DM患者降糖达标的重要手段。

    住院患者的高血糖干预：诊断与治疗的内涵

    美国耶鲁大学医学院 西尔维奥·英佐齐（Silvio Inzucchi）

    T2DM是急性心肌梗死（AMI）患者死亡的独立高危因素，患者血糖水平与AMI死亡风险呈正相关。高血糖也是人体对应激状态的正常反应，血糖升高幅度在一定程度上代表应激的强度。无论是糖代谢正常者还是T2DM患者，在发生急性病时受应激激素（糖皮质激素、肾上腺素等）的作用，肝糖输出增加，肌肉等外周组织对葡萄糖的利用减少，血糖水平可进一步大幅度增高，继而引发电解质丢失、氧化应激、心肌损伤、血液高凝、炎症反应等一系列病理过程，加重病情，形成恶性循环。对冠脉重症监护病房内患者进行的研究显示，血糖水平>240 mg/dl无T2DM病史的患者，死亡率可高达40%，高于有T2DM病史的同等血糖水平患者，表明既往糖代谢水平相对正常的AMI患者一旦发生高血糖，更应受到重视。

    病理性高血糖状态往往伴有胰岛素水平的相对不足，在住院患者中进行的多项临床研究检验了急症患者接受强化胰岛素治疗的益处。在伴有T2DM的AMI患者中进行的DIGAMI研究显示，持续输注胰岛素并强化治疗3个月，可将患者死亡风险显著降低28%。HI-5研究（心肌梗死患者强化胰岛素输注研究）显示，对伴有T2DM的AMI患者持续输注胰岛素24小时，可显著降低院内心衰和3个月内再发心梗风险。2001年的一项研究表明，对ICU中的患者进行强化胰岛素治疗可将ICU内死亡和院内死亡风险显著降低42.5%和34%。在内科ICU进行的强化胰岛素治疗研究虽未显著降低总死亡率，但显著缩短了ICU住院时间，并减少了呼吸机通气的应用，也显著降低了入住ICU超过3天者的院内死亡率。

    2009年发表于《新英格兰医学杂志》的NICE-SUGAR研究（重症患者强化或常规血糖控制研究）对6000多例ICU患者随机进行常规或强化胰岛素治疗（降糖目标分别为140～180 mg/dl和81～108 mg/dl），结果表明，强化组虽然低血糖发生率较高，但死亡率仍显著低于常规组。

    上述研究证实，重症患者进行强化胰岛素治疗可获益。今年在《美国医学会杂志》（JAMA）上发表的一项研究表明，在未接受胰岛素治疗的重症患者中，低血糖的发生与死亡风险相关，而在接受胰岛素治疗的患者中，低血糖的发生与死亡风险无关。

    然而，过强的胰岛素治疗可能带来低血糖、交感神经系统的激活，每搏输出量和心肌耗氧量的增加，钾/磷水平变化等不利影响。2008年一项研究对AMI患者经多变量校正后发现，血糖控制在100～110 mg/dl时患者死亡风险最低，过高或过低的血糖均会增加患者的死亡率。目前ADA共识认为，140～180 mg/dl的血糖水平对于ICU患者而言是较为安全合适的。

    T2DM患者的多重心血管代谢风险干预

    美国佛罗里达大学 路易斯·库里茨基（Louis Kuritzky）

    吸烟、肥胖、高血压、血脂异常、口服降糖药治疗未达标——对于这样一例T2DM患者，应如何确定各种治疗的优先级别？

    避免患者死亡应当是治疗T2DM的最终目的。死因分析显示，超过40%的T2DM患者最终死于缺血性心脏病，因此应将预防心肌缺血事件作为首要任务。研究证实，糖尿病是心肌梗死（MI）的高危因素，无MI病史的糖尿病患者发生MI的风险与无糖尿病而既往有MI病史者相当，均为20%左右。控制血糖无疑是降低糖尿病患者MI风险的重要手段，但同时也不应忽略对其他危险因素的干预。

    调脂：美国第二次全国健康和营养调查显示，LDL-C和TG水平偏高、HDL-C水平偏低等血脂异常状态在T2DM患者中具有很高的共患率，且都是心血管事件的危险因素。他汀类药物治疗糖尿病患者的益处已经较多研究证实。CARE研究（胆固醇和复发事件研究）显示，糖尿病患者接受他汀治疗可显著减少冠脉事件25%。在HPS研究（心脏保护研究）中，无论糖尿病患者病程如何、血糖控制是否达标，他汀治疗均可显著降低患者血管事件风险约20%。CARDS研究（阿托伐他汀糖尿病协作研究）证实，对于LDL-C<160 mg/dl的糖尿病患者，即使使用小剂量他汀，也足以使其主要血管事件风险显著降低37%，表明不应仅凭LDL-C是否明显升高来决定糖尿病患者是否需要接受他汀治疗。对T2DM进行他汀干预的策略是，除非能判断患者的心血管风险足够低，否则均应给予他汀治疗，有血脂异常的T2DM患者接受他汀治疗更为重要。

    降压：UKPDS研究显示，严格的血压控制可带来多种益处，可使患者所有糖尿病相关事件降低24%，糖尿病相关死亡减少32%，卒中减少44%，微血管事件减少37%，差异均有统计学意义。2000年一项研究显示，严格降压对卒中、糖尿病相关性死亡以及微血管并发症等风险的降幅甚至超过降糖的作用。

    抑制肾素血管紧张素醛固酮（RAAS）系统：HOPE研究（心脏转归预防评估研究）证实，ACEI治疗糖尿病患者，可显著降低其心血管死亡、非致死性MI、卒中、肾脏病变和总死亡风险，风险降低的程度超出降压本身带来的获益。

    面对糖尿病患者的多重心血管代谢风险，降糖、降脂、降压和RAAS系统抑制剂治疗的重要性均应得到重视，风险干预的目标（HbA1c<7.0%、血压130/80 mmHg、LDL-C<100 mg/dl、TG<150 mg/dl、尿蛋白<30 mg/24 h）在临床实践中应遵循。

    （C6、C7版由 郑鑫 整理）

    2009 ADA年会甘精胰岛素治疗T2DM部分研究一览

    口服药失效患者胰岛素启始治疗

    Spirit研究：对于初次使用胰岛素的患者，甘精胰岛素可改善血糖控制，患者发生低血糖的风险很低，且体重增幅很小。

    Fine研究：甘精胰岛素用于亚洲患者，对HbA1C降幅优于地特胰岛素与NPH胰岛素，且体重增幅和低血糖风险低于NPH胰岛素。

    对5项研究的荟萃分析：甘精胰岛素夜间低血糖风险显著低于NPH胰岛素，每治疗8人可避免一次可确认的夜间低血糖。

    胰岛素启始治疗转换为甘精胰岛素的益处

    Esprit研究：从NPH胰岛素转换至甘精胰岛素后，低血糖事件减少，患者对低血糖的担忧减轻。

    Laurel-RUSSIA研究：从NPH胰岛素改为甘精胰岛素显著改善血糖控制并较少低血糖发生。

    早期应用甘精胰岛素

     12项达标研究汇总分析：随基线HbA1c水平降低，甘精胰岛素降低HbA1c的幅度也减小，有助于维持HbA1c水平接近目标值者的达标状态。疗效数据支持早期应用甘精胰岛素。

    与非胰岛素治疗对比或用于联合治疗

    4020研究和4014研究汇总分析：甘精胰岛素对血糖的控制显著优于TZD类药物，且体重增加较少。

    ROLE-Exenatide：与艾塞那肽相比，甘精胰岛素治疗美国患者的疗效和持久性较好，治疗费用较低。

    POC Cornerstone研究：二甲双胍+甘精胰岛素加用艾塞那肽或西格列汀后，疗效可进一步增强。

    基础胰岛素对比

    ROLE-Detemir：甘精胰岛素与地特胰岛素对比研究。

    24项对照研究事后分析：甘精胰岛素与地特胰岛素疗效相近，但前者所需剂量较小。

    THIN研究：甘精胰岛素治疗的持久性优于地特胰岛素或NPH胰岛素。

    药物经济学直接对比分析：甘精胰岛素的治疗费用低于地特胰岛素。

    胰岛素强化治疗

    POC Cornerstone研究：甘精胰岛素每日加用1次谷赖胰岛素（insulin glulisine），可显著改善血糖控制。

    ELEONOR研究：在甘精胰岛素基础上每日1次加用谷赖胰岛素可显著改善血糖控制。

    1，2，3研究：甘精胰岛素加每日1～3次谷赖胰岛素可进一步改善疗效，每日加用1次可使超过60%的患者血糖达标。

    OPAL研究：甘精胰岛素在主餐前加用谷赖胰岛素优于在早餐前加用。

    GINGER研究：甘精胰岛素加谷赖胰岛素优于预混胰岛素强化治疗。（郑鑫）

   责任编辑 王芸

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