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血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂氯沙坦治疗高血压的新进展
英国莱斯特大学心血管研究所
Bryan Williams
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ＬⅡＦＥ研究(氯沙坦高血压患者生存研究)是现代心血管治疗的一个里程碑，这项在高血压伴左室肥厚ＬＶＨ患者中进行的大型临床对照试验显示，在减少心血管病残率和死亡率复合终点方面，以氯沙坦为基础的治疗在临床上显著优于另一被证明有效的治疗即以阿替洛尔为基础的治疗。氯沙坦减少２型糖尿病的终点事件ＲＥＮＡＡＬ研究则充分证实了氯沙坦对２型糖尿病的肾脏保护作用。我们将从ＬⅡＦＥ和ＲＥＮＡＡＬ研究和亚组分析的结果中探讨血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂ＡＲＢ氯沙坦治疗高血压的新进展。
氯沙坦对心脏的保护作用
ＬⅡＦＥ研究亚组分析发现，与采用阿替洛尔为基础治疗的高血压患者相比，以氯沙坦为基础的治疗显著增加了高血压患者ＬＶＨ的逆转程度。在ＬⅡＦＥ研究的起始阶段，服用氯沙坦的患者中有７０％存在经超声心动图证实的ＬＶＨ，而在５年研究结束后，仅有２０％左右的患者存在ＬＶＨ，治疗效果非常显著。分析还显示，有显著ＬＶＨ逆转的患者临床事件显著降低，提示对高血压伴ＬＶＨ患者，如何降低血压以及选择降压药物均对病人的转归有重要影响。
ＬⅡＦＥ研究中另一项新发现是ＬＶＨ逆转与新发的心房颤动ＡＦ降低相关，服用氯沙坦的患者新发生ＡＦ的危险降低３０％。而且，有ＡＦ和新发生ＡＦ的高血压患者服用氯沙坦可显著减少复合终点事件，减少脑卒中的风险４５％。ＡＦ与脑卒中的关系尤为密切，ＡＦ者发生脑卒中的危险增加５倍，约１５％的脑卒中与ＡＦ有直接关系，所以这一点对于高血压伴ＡＦ患者尤为重要。氯沙坦降低ＡＦ的发生以及ＡＦ相关的并发症，主要可能是通过逆转心脏重构实现的，研究发现氯沙坦组患者的左房减小程度显著大于阿替洛尔组，而左房大小对于ＡＦ发生和脑卒中发生非常重要。推测其机制可能是氯沙坦抑制血管紧张素Ⅱ介导的促进心肌细胞肥大作用，并抑制炎症反应的和心肌间质纤维化的形成，抑制促心律失常性基质的产生。
氯沙坦在糖尿病合并高血压综合治疗中的作用
糖尿病高血压患者大多死于心血管合并症，降低心血管患病率和死亡率是治疗的重要目标。入选１１９５例患者的糖尿病亚组分析结果证实氯沙坦和阿替洛尔控制血压同样有效，而且氯沙坦对糖尿病高血压患者具有超越降压以外的心脑保护作用。
糖尿病患者中充血性心衰ＣＨＦ的高发病率是严重的公共卫生问题，ＬⅡ ＦＥ和ＲＥＮＡＡＬ研究均发现，采用氯沙坦治疗的患者，因ＣＨＦ的住院率显著降低。无论是在具有高度心血管危险的患者中，还是在有糖尿病和肾病危险的患者中均能观察到这种效果。
在ＬⅡＦＥ 研究的基线状态时没有糖尿病的患者中，接受氯沙坦治疗的患者与接受阿替洛尔治疗的患者相比，前者新发糖尿病的危险也显著降低，危险性下降２５％，揭示氯沙坦可能对糖代谢有益；已患糖尿病的高血压患者死亡风险下降接近４０％，主要是氯沙坦显著降低了猝死的发生，体现了氯沙坦对糖尿病患者的额外临床益处。
总之，以氯沙坦为基础的治疗对各种不同危险程度的患者都一致有益，这些患者包括从伴有糖尿病的高危患者到既没有糖尿病也没有血管性疾病史的低危患者。
氯沙坦的脑保护作用
以往多项临床对照研究结果证实，与安慰剂相比，抗高血压药物主要是利尿剂和β阻滞剂经过较短时间的治疗就可显著降低患者脑卒中危险。但对血压控制达到平常认为“理想”水平的高血压患者与非高血压患者进行数十年转归的比较显示，接受治疗的高血压患者仍然有持续较高的脑卒中相关的病残率和死亡率。ＬⅡＦＥ研究中，尽管氯沙坦和阿替洛尔的降压幅度相似，但氯沙坦显著降低脑卒中的发生率，包括心血管事件的低危人群。证实以氯沙坦为基础的降压治疗可以提供降压以外的益处和保护作用。
单纯收缩期高血压患者ＩＳＨ具有很高的心血管危险。在年龄较大的 ＩＳＨ人群中，ＬⅡＦＥ研究也发现氯沙坦治疗显著改善了ＩＳＨ患者的临床转归，致死性和非致死性脑卒中显著下降。ＬⅡＦＥ亚组研究显示，在降压幅度相同的情况下，氯沙坦治疗使有ＬＶＨ的患者发生脑卒中的危险下降２５％，没有ＬＶＨ的患者下降５５％，无血管病变患者下降３４％，糖尿病患者下降２２％，ＩＳＨ患者下降４０％，ＡＦ患者下降４９％。
根据现有的证据，推测氯沙坦降压之外脑保护作用的机制如下：逆转左室重构，缩小左房体积，减少血栓形成；逆转血管重塑，抑制动脉粥样硬化形成，从而起到减轻斑块负荷、稳定斑块的作用，减少血栓形成和斑块破裂所致的脑卒中；改善内皮功能失调，具有保护血管内皮细胞的作用；新近的研究提示，氯沙坦结构独特的活性代谢产物ＥＸＰ３１７９具有抑制血小板聚集的作用，可以改善高凝状态，从而降低脑卒中的风险。
ＬⅡＦＥ试验的结果提示，虽然有效降压对心血管保护至关重要，但用来达降压目标的药物种类的选择对临床转归，尤其是脑卒中的发生有显著影响。
氯沙坦的肾脏保护作用
蛋白尿是糖尿病合并高血压血管损害的重要标志，有蛋白尿的患者死亡率明显增加。蛋白尿也是糖尿病肾病的主要表现，可促使肾功能进一步恶化。ＲＥＮＡＡＬ研究发现，与安慰剂相比，糖尿病患者应用氯沙坦可减少终末期肾病ＥＳＲＤ和死亡的发生率；ＬⅡＦＥ研究还显示，没有蛋白尿的糖尿病患者中，新发蛋白尿者在氯沙坦组仅为阿替洛尔组的一半７％对１３％， Ｐ＜０．００２，证实氯沙坦延缓了肾脏病变的发展。
氯沙坦在亚洲人群中的应用
ＲＥＮＡＡＬ研究入组的病人中亚洲人种占１７％，基线分析中发现亚洲人群的蛋白尿发生率高，肾小球滤过率ＧＦＲ较低，表明肾脏病变较重。对这一亚组的分析发现，氯沙坦组患者发生主要终点事件的危险降低３５％，由此可认为氯沙坦对于亚洲人的肾脏保护可能更为显著。该研究中的亚洲人群停止服用氯沙坦的比例较低，对ＡＲＢ的耐受性好，同时使用二氢吡啶类钙拮抗剂ＣＣＢ的患者较多，证实了ＣＣＢ和ＡＲＢ联合应用的安全有效性。
综上所述，氯沙坦治疗单纯高血压、伴有糖尿病的高血压和伴有肾损害的高血压患者均有明显的靶器官保护作用。亚洲人对氯沙坦的反应和耐受性良好， 有确切的证据证实氯沙坦的疗效。氯沙坦１００ ｍｇ／日是最合适的有效剂量。尽管如此，还应注意联合用药，ＬⅡＦＥ研究和ＲＥＮＡＡＬ研究均采用的是以氯沙坦为基础的联合用药。若单药不能满意控制血压，推荐与１２．５～２５ ｍｇ氢氯噻嗪海捷亚合用。若血压仍不能达标，建议采用ＡＲＢ、利尿剂和ＣＣＢ的联合应用，这种方法的安全有效性也已经在临床试验中得到证实。总之，氯沙坦治疗高血压具有良好的心、脑、肾保护和预防糖尿病患者并发症的作用，证据充分。
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北京同仁医院 杨进刚 整理 责任编辑 文昆
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