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JAMA:非酒精性脂肪性肝病(一)

作者:张福奎 来源:中国医学论坛报 日期:2015-07-10
导读

         非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)是全球最常见的肝病原因,在大多数研究中,患病率估计值范围为25%~45%,并且与肥胖和糖尿病的患病率平行增加。

关键字:  JAMA | 非酒精性 | 脂肪性 | 肝病 

        非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)是全球最常见的肝病原因,在大多数研究中,患病率估计值范围为25%~45%,并且与肥胖和糖尿病的患病率平行增加。大多数当前估计值提示,68%的美国成人超重或肥胖;根据这一估计患病率计算,在美国7500万至1亿人可能患有NAFLD。因为疾病负担,识别出哪些患者的NAFLD相关发病率和死亡率最有可能增加是重要的。对如此大量的患者进行肝活检既不实际也不可行。

        在1980年,有人首次描述了非酒精性脂肪性肝病,其组织学分类为:(1)非酒精性脂肪肝,包括单纯肝脂肪变患者和脂肪变伴轻微非特异性炎症患者;和(2)非酒精性脂肪性肝炎,有别于前者,额外存在肝细胞损伤的特征,伴有或不伴有纤维化(图1)。非酒精性脂肪性肝炎被认为是NAFLD的进展性亚型,然而,数据提示,与单纯肝脂肪变相比,伴炎症的肝脂肪变具有独特和更具进展性的自然史。

        存在肝纤维化是最重要的转归决定因素,应用Metavir评分系统,范围从无纤维化(0期)至肝硬化(4期)。因为进展至晚期纤维化的大多数患者最初患有非酒精性脂肪性肝炎,所以肝脏发病率主要是该亚型者所致,他们进展至肝硬化的估计危险大约为20%8。相反,非酒精性脂肪肝被认为具有更加良性的病程,进展至肝硬化的估计危险低于4%,但必须注意,在诊断为非酒精性脂肪肝的患者中,有一个定义不很明确亚组(即伴有炎症但不符合非酒精性脂肪性肝炎组织学标准的患者)的危险可能增加。诸如存在代谢综合征及其特征的临床危险因素,以及新兴的生物标志物,有助于选择进行肝活检的患者,并识别出非酒精性脂肪性肝炎和晚期肝病危险最高的患者。全部NAFLD患者,特别是非酒精性脂肪性肝炎患者,死于肝病的危险增加(13%),由于心血管病(25%)和恶性肿瘤(28%)所致的死亡更为常见。

        速览

        当前估计值表明,非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)及其进展性亚型非酒精性脂肪性肝炎分别累及30%和5%的现有美国人口。

        非酒精性脂肪性肝炎患者最常见的死亡原因为心血管病和恶性肿瘤,并且是增长最迅速的肝移植适应证。

        对于所有NAFLD患者,含减重的生活方式干预很重要。现有治疗应用于经活检证实的非酒精性脂肪性肝炎患者。

        文献检索

        对PubMed中文献进行复习,检出截至2015年2月28日发表的相关文章。应用检索词NAFLD和肝硬化、死亡率、生物标志物以及治疗,检出供考虑的文章,分为检出的文献、发表的临床试验数和参考文献数。关于NAFLD和肝硬化,检出3396篇文献,对163项临床试验进行评价,参考31篇;对于死亡率,检出537篇,对163项临床试验进行评价,参考11篇;对于生物标志物,检出1117篇,对73项临床试验进行评价,参考28篇;对于治疗,检出3107篇,对223项临床试验进行评价,参考37篇。

        优先考虑把握度好的随机临床试验、前瞻性队列研究和纵向观察性研究。如果有其他更大型的研究或者有更佳对照的研究描述了相似结果,则剔除该文章。如果有前瞻性对照数据可用,则剔除回顾性或较小型的研究。总共16项随机临床试验、44项队列或病例对照研究、6项基于人群的研究、7项荟萃分析、2部实践指南,以及23篇归类为其他的文章用于本分析(补充细节见附录)。

        图1 NAFLD的组织学亚型及其对疾病进展的影响

        非酒精性脂肪性肝炎的病理生理学

        非酒精性脂肪性肝炎是一种复杂的疾病,受到包括代谢、遗传、环境和肠道微生物因素等多种机制的调节。尽管存在脂肪变对于非酒精性脂肪性肝炎是必不可少的,但尚未清楚阐明导致一例患者发生非酒精性脂肪性肝炎,而另一例患者只是患有单纯脂肪变的特定机制。内脏脂肪组织可产生多种信号,改变脂质和葡萄糖代谢,导致肝脏脂肪沉积,形成某种促炎环境,引起肝脏和其他组织内的细胞损伤。不能平息损伤性进程,诸如氧化应激、未折叠蛋白反应调节异常(导致内质网应激)、脂毒性和凋亡通路,促使发生肝损伤,可导致肝硬化的进行性纤维化,以及在一些患者中发生肝细胞癌(图2)。

        评估、诊断和识别晚期疾病患者

        非酒精性脂肪性肝病是美国最流行的肝脏疾病,是引起肝脏化学检验结果升高的最常见原因。大多数人并无症状,或者具有诸如疲乏等非特异性症状,然而,一些患者报告右上腹疼痛。因此,NAFLD的诊断经常是在患者因为不相关的症状或情况接受检查时,根据影像学所见偶然作出的。没有特征性的体检所见,但是,常见中心性肥胖和肝肿大。黑棘皮症和胰岛素抵抗相关,在较晚期疾病时更为明显,颈背部隆起与患有非酒精性脂肪性肝炎存在特定关联。

        图2 非酒精性脂肪性肝病病理生理学的参与机制

        一旦发生肝硬化,可能出现其他表现,如肝掌、蜘蛛痣、男性乳房发育或上腹部静脉突显。在失代偿期肝硬化患者中,这些表现变得更加明显,可能出现其他特征,诸如腹水、黄疸、指甲变化(特里甲或林赛甲)、脾肿大或扑翼样震颤。对患者处于进展危险的认知度低,加上缺乏可靠的诊断性检测或筛查手段,可以解释为什么许多患者在确诊肝硬化之前,未被注意到进行性非酒精性脂肪性肝炎的发生。在此类检测可以应用之前,有可能见到非酒精性脂肪性肝炎高发患者群的全科医师及专科医师(即内分泌医师、心内科医师),需要了解疾病进展的危险因素,以便给予早期干预。

        在NAFLD患者中,非酒精性脂肪性肝炎患者与只有肝脂肪变的患者相比,发展至肝硬化的可能性更大。存在代谢综合征的特征(以中心性肥胖、高血压、胰岛素抵抗、甘油三酯水平高和高密度脂蛋白胆固醇水平低为主要特点),与非酒精性脂肪性肝炎和更具进展性疾病的危险较高相关(框1)。两项大型队列研究表明,年龄超过50岁的糖尿病或肥胖患者中,66%在首次肝活检时存在非酒精性脂肪性肝炎伴晚期纤维化。尽管代谢性危险因素与较晚期疾病相关,但即使在非酒精性脂肪性肝炎患者中,进展速率也存在很大差异,一些患者10年内的进展甚微,而其他患者则可在5年或更短时间内发展至晚期纤维化或肝硬化。

        丙氨酸氨基转移酶作为非酒精性脂肪性肝炎的生物标志物

        尽管丙氨酸氨基转移酶(ALT)水平持续升高,可能与疾病进展的危险增加相关,但晚期疾病患者的肝酶水平往往正常,使得识别处于危险的患者更需细致化。ALT水平升高对于诊断非酒精性脂肪性肝炎的敏感性和特异性分别为45%和85%。非酒精性脂肪性肝炎患者的ALT水平升高,可能与胰岛素抵抗和肝内脂肪含量相关,然而,ALT水平正常的患者发生疾病进展的危险相当。甚至对于ALT水平正常的糖尿病患者,NAFLD和非酒精性脂肪性肝炎患病率仍然高(分别为76%和56%)。

        基于目前公认的阈值,大约30%~60%经活检证实的非酒精性脂肪性肝炎患者为ALT水平正常。在历史上,ALT水平超过正常上限1.5倍,曾被考虑纳入随机临床试验,因此,ALT水平超过60IU/L,有助于识别非酒精性脂肪性肝炎可能性较大的患者(构成ALT水平升高的特定阈值有待确定)。考虑到在二十世纪八十年代确定该值时,用于获取正常值的人群中包括未确诊的丙型肝炎和NAFLD,目前的ALT正常值可能过高。有人已经提议应用更低的阈值,可以更好地反映不同人群中的真正正常水平,但是,这些阈值还未被采纳。

        肝脂肪变的无创性评估

        对肝脏脂肪的诊断和定量可能是有用的,因为可以预测将来糖尿病和其他心血管危险因素的发生。超声是一种便宜的诊断工具,当脂肪变超过33%时,敏感性为93%,然而,当脂肪变低于30%时,敏感性低。更新的超声技术可以更准确地定量脂肪,或许可以克服这一局限性。应用超声的一条重要告诫为,在纤维化时也可以观察到肝脂肪变的典型特征,如亮度(回声结构)增强和血管模糊,因此,除了或者代替脂肪变,这些特征还可以反映纤维化,甚至早期肝硬化。

        受控衰减参数是有前景的一项新技术,能够定量程度较轻的脂肪变,然而,这项技术需要进一步验证。如果脂肪变轻微,计算机化体层摄影(CT)不能大幅提高敏感性,并且有花费增加以及暴露于辐射的缺点。磁共振成像(MRI),包括磁共振波谱分析,能够检出存在超过5.56%(定义阈值)的肝脏脂肪,准确性接近100%。这两项技术花费均高,并且磁共振波谱分析的可用性有限(主要在医学科学研究中心)。

        可考虑应用现成参数进行预测性检测,如用于计算脂肪肝指数的参数(体质指数、腰围、甘油三酯水平和γ-谷氨酰转肽酶水平)。由于对各个种族群体的性能不同,有人应用(美国)国家健康与营养调查研究数据开发了美国脂肪肝指数,并且和超声检测肝脂肪变的诊断性能特性进行了比较。对非西班牙语裔黑人的性能特性最差。总体上,对于划入脂肪肝,阈值为30或以上的敏感性为62%,特异性为88%,阳性似然比为5.2,阴性似然比为0.43。对于排除肝脂肪变,阈值小于10的敏感性为86%,特异性为48%,阳性似然比为1.7,阴性似然比为0.28。

        对非酒精性脂肪性肝炎的无创性评估

        目前的技术可以充分检测肝脂肪变,然而,识别非酒精性脂肪性肝炎患者,更具临床意义和挑战性。影像学研究的主要局限性,仍然是其不能将非酒精性脂肪性肝炎与单纯肝脂肪变鉴别开来。未来,新兴的MRI技术可使之成为可能。对非酒精性脂肪性肝炎仍然诊断不足,部分是由于对ALT和天冬氨酸氨基转移酶(AST)水平升高的过度信赖。尽管在合适的临床情况下,ALT和AST水平升高有中度特异性,但敏感性使其无法可靠地识别非酒精性脂肪性肝炎患者。在代谢综合征患者中,有肝脂肪变超声所见者(无论ALT和AST水平是否升高),具有非酒精性脂肪性肝炎的危险。

        有人对几项临床和实验室参数单独及其组合进行了研究,以尝试用无创法诊断非酒精性脂肪性肝炎。然而,现有数据主要限于对患者异质群体的初步分析。在临床和实验室参数中,研究最深入的为细胞角蛋白,其为胱天蛋白酶-3介导肝细胞凋亡产生的一种降解物。细胞角蛋白和其他标志物联合应用,可进一步提高其性能特性,然而,所报告的对诊断方面的改善轻微,需要外来队列的验证。在一个多种族队列中,细胞角蛋白18检出非酒精性脂肪性肝炎的敏感性和特异性分别为58%和68%。

        最有前景的生物标志物被限制于临床研究场合,对于诊断非酒精性脂肪性肝炎,尚缺乏足够的准确性以取代或显著减少肝活检。对于新的生物标志物,需要(1)在不同的人群中进行评估,(2)对纵向评价是有用的,(3)可准确测量治疗反应。因为目前生物标志物的实用性有限,肝活检仍然是识别非酒精性脂肪性肝炎患者最可靠的方法。

        肝纤维化的无创性评估

        NAFLD的肝病进展速度不可能随着时间呈线性,而是一个受到诸多因素影响的动态疾病。开发用于预测非酒精性脂肪性肝炎患者肝病进展的工具,是研究的一大重点。识别和定量纤维化具有临床意义,因为纤维化与临床转归相关。这得到了一项前瞻性研究的证实,该研究纳入接受肝活检、平均(标准差,SD)随访152(88)个月的619例患者,存在纤维化及其程度是NAFLD的唯一组织学特征,可预测未来平均(SD)随访152(88)个月(范围:4~551个月)期间发生的失代偿和死亡。

        框1 与非酒精性脂肪性肝炎和更具进展性疾病相关的确定危险因素

        应用临床参数以及纤维形成过程副产物的检测值,有人开发出几种预测模型。其中,NAFLD纤维化评分(NFS)和增强的肝纤维化组合为临床和实验室参数的实例,可以预测NAFLD中的重度纤维化,具有相当高的准确性。在这些当中,NFS得到最好验证,可预测肝脏相关的转归。NFS是应用现成的临床数据(年龄、体质指数、是否存在高血糖、血小板计数、白蛋白水平以及AST和ALT的比值)计算的,帮助识别患较重疾病、可能从肝活检受益最大的患者,NFS强调了代谢性危险因素在非酒精性脂肪性肝炎进展中的重要性(框2)。

        NFS低于阈值评分下限(-1.455)可排除晚期纤维化的敏感性和特异性分别为75%和58%。NFS大于0.676识别存在晚期纤维化的敏感性和特异性分别为33%和98%,受试者操作特征曲线的曲线下面积为0.81(95%CI为0.71~0.91)。目前的非酒精性脂肪性肝炎生物标志物和非酒精性脂肪性肝炎纤维化无创性检测,常常并不符合诊断准确性报告标准(STARD)对诊断性检测的质量度量。因此,有人提议对STARD声明进行新的扩展,对肝纤维化诊断检测的质量进行评估。

        过去几年来,影像学技术的进展已经大大地提高了对肝纤维化进行无创性定量的能力。研究最深入的两种影像学方法为瞬时弹性成像和磁共振弹性成像(MRE)。瞬时弹性成像检查可在诊所进行,定量NAFLD患者的肝纤维化,然而,需要进一步研究,以解决与肥胖或肝脂肪变程度较高有关的检测性能局限性45。有人已经对几种不同的方法进行研究,包括振动控制的瞬时弹性成像(Fibroscan)和声辐射力脉冲弹性成像。振动控制的瞬时弹性成像和声辐射力脉冲超声,对于检出肝纤维化均有很高的准确性,是诊断晚期纤维化(肝硬化或肝硬化前期)最可靠的方法。

        磁共振弹性成像可能比瞬时弹性成像更可靠,然而,MRE花费高,尚未普及。一项前瞻性研究46对二维MRE用于肝纤维化分期以及鉴别晚期纤维化和较早期纤维化的能力进行检验,MRE的预测准确性非常高。二维MRE检出较晚期纤维化患者的敏感性为0.86(95%CI为0.65~0.97),特异性为0.91(95%CI为0.83~0.96)。鉴别晚期和早期纤维化的受试者操作特征曲线曲线下面积为0.92(P<0.001)。尽管这些结果非常吸引人,但确实需要其他验证。总的来说,目前的影像学技术对于区分轻度或无纤维化与晚期纤维化相当可靠,但是,仍不足以检出中度纤维化的患者。当影像学不能确定纤维化的程度时,肝活检是必要的。

        选择进行肝活检的患者

        肝活检为有创性,可能导致重度并发症,并且受到取样误差的限制47。尽管存在这些潜在的负面结果,肝活检仍然是对非酒精性脂肪性肝炎进行诊断和分期的最好方法。患者首次肝活检存在非酒精性脂肪性肝炎,是肝纤维化发生和进展的主要预测因素。依次,肝纤维化的进展是肝脏相关不良临床转归的主要决定因素。因此,诊断非酒精性脂肪性肝炎和肝硬化具有重要的预后和管理意义。

        在开始治疗之前,需要确定非酒精性脂肪性肝炎的诊断。无论是否存在转氨酶升高,怀疑有脂肪变和代谢综合征,或者具有代谢性危险因素(特别是糖尿病)的任何患者,发生非酒精性脂肪性肝炎和晚期纤维化的危险都是高的,应该考虑进行活检(图3)。

        此外,ALT和AST水平持续升高(>6个月)的患者,应该接受活检,进行进一步评估,特别是伴发疾病(自身免疫病、血色病)无法用其他方法排除的患者2。目前尚无一致公认的阈值,用于定义什么是引发一次活检的肝酶水平持续升高,然而,一直采用正常上限的1.5倍。无创性预测评分也可用于选择非酒精性脂肪性肝炎和晚期纤维化可能性较大的患者。然而,实验室检测提示进行性肝病的任何证据(AST和ALT的比值>1、高胆红素血症、凝血障碍、血小板减少),或者体检有晚期肝病的证据时,应该促使进行肝活检,以除外肝硬化。

        (未完待续。后续内容包括丙氨酸氨基转移酶作为非酒精性脂肪性肝炎的生物标志物其余部分,NAFLD、非酒精性脂肪性肝炎和肝纤维化的治疗,非酒精性脂肪性肝炎肝硬化的管理,预后和结论。)

        [JAMA2015;313(22):2263-2273.doi:10.1001/jama.2015.5370]

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