血液

遗传变异体与长春新碱相关周围神经病的相关性

作者: 吕艺 来源:中国医学论坛报 日期:2015-05-05
导读

         虽然儿童急性淋巴细胞白血病(ALL)治愈率超过85%,但需要减轻可能影响患儿生活质量的治疗毒性,包括由长春新碱引起的周围神经病。

        意义 虽然儿童急性淋巴细胞白血病(ALL)治愈率超过85%,但需要减轻可能影响患儿生活质量的治疗毒性,包括由长春新碱引起的周围神经病

        目的 在ALL儿童中,确定与长春新碱所致周围神经病发生及严重度相关的遗传种系变异体。

        设计、场所、和参与者 在两项采用36~39剂长春新碱对儿童ALL进行治疗的前瞻性临床试验中,对患儿进行全基因组关联研究。对有可供分析DNA样本的321例患儿进行全基因组单核苷酸多态性(SNP)分析以及长春新碱所致的周围神经病进行评估:222例患儿(平均年龄为6.0岁,范围为0.1~18.8岁)是圣朱迪儿童研究医院计划总ⅩⅢB研究于1994-1998年期间纳入的,对毒性的随访截至2001年1月;99例患儿(平均年龄为11.4岁,范围为3.0~23.8岁)是儿童肿瘤学组(COG)计划AALL0433研究于2007-2010年期间纳入的,对毒性的随访截至2011年5月。采用人白血病细胞和诱导的多能干细胞神经元,来评估CEP72的较低表达对长春新碱敏感性的影响。

        暴露长春新碱的治疗剂量为1.5mg/m2或者2.0mg/m2。

        主要转归和检测指标 采用美国国立癌症研究所的标准,在门诊对长春新碱所致的周围神经病进行评估,将其前瞻性地分为轻度(1级)、中度(2级)、严重/致残(3级)或危及生命(4级)。

        结果 维持治疗期间,长春新碱所致的2~4级周围神经病在圣朱迪队列患儿中的发生率为28.8%(64/222例),在COG队列中为22.2%(22/99例)。一个位于CEP72基因启动子区域的SNP与长春新碱所致周围神经病显著相关(荟萃分析的P值为6.3×10-9),这个SNP编码参与微管形成的中心体蛋白。该SNP有1个次要等位基因的频率为37%(235/642个),321例患儿中有50例(16%,95%CI为11.6%~19.5%)的危险等位基因为纯合子(位于rs924607的TT)。在50例携带高危的CEP72基因型(位于rs924607的TT)患儿中,有28例(56%,95%CI为41.2%~70.0%)至少出现1次2~4级神经病,发生率高于携带CEP72CC或CT基因型者[58/271例(21.4%,95%CI为16.9%~26.7%),P=2.4×10-6)。与携带CC或CT基因型的患儿相比,携带TT纯合子者的神经病较严重[泊松回归分析结果为2.4倍(P<0.0001),基于神经病变平均等级的结果为2.7倍,分别为0.45(95%CI为0.3~0.6)对1.23(95%CI为0.74~1.72),t检验的P值为0.004]。人神经元和白血病细胞CEP72表达减少,可增加这些细胞对长春新碱的敏感性。

        结论和相关性这项儿童ALL的初步研究显示,CEP72启动子区域的1个遗传基因多态性与长春新碱相关周围神经病发生危险及严重度增加相关。如果该结果在其他人群中得到重复,可为这一广泛使用的抗癌处方药物提供较安全给药的依据。

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