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注射用益气复脉(冻干)通过抑制神经元自噬,减轻脑缺血损伤

作者:佚名 来源:MedSci梅斯 日期:2022-01-08
导读

         背景:益气复脉冻干注射剂(YQFM)源于经典古方生脉散,由红参、麦冬和五味子3味中药组成,临床应用于心脑血管疾病的治疗。ATG9A是唯一负责将膜成分运输到自噬小体的跨膜蛋白,已有研究发现,YQFM的关键成分影响非肌球蛋白重链IIA (NMMHC IIA),NMMHC IIA在自噬小体形成的早期阶段作为哺乳动物ATG9的激动蛋白。有证据表明ATG9A在反式高尔基网络(TGN)和吞噬体组装位点(PA

关键字:  益气复脉 

        背景:益气复脉冻干注射剂(YQFM)源于经典古方生脉散,由红参、麦冬和五味子3味中药组成,临床应用于心脑血管疾病的治疗。ATG9A是唯一负责将膜成分运输到自噬小体的跨膜蛋白,已有研究发现,YQFM的关键成分影响非肌球蛋白重链IIA (NMMHC IIA),NMMHC IIA在自噬小体形成的早期阶段作为哺乳动物ATG9的激动蛋白。有证据表明ATG9A在反式高尔基网络(TGN)和吞噬体组装位点(PAS)之间的转运是通过氧-葡萄糖剥夺和再氧化(OGD/R)刺激F-肌动蛋白和NMMHC IIA之间增强的相互作用来完成的。目前YQFM在过度自噬中的调节作用及其机制尚不清楚。

        目的:评价YQFM是否通过抑制NMMHCIIA-actin-ATG9A相互作用形成自噬小体,对脑缺血再灌注损伤具有神经保护作用。

        方法:通过检测脑中动脉闭塞/再灌注(MCAO/R)小鼠的神经功能缺损、梗死体积和组织病理学改变,观察YQFM对脑内神经的保护作用。NMMHC IIA-actin-ATG9A相互作用通过免疫荧光共定位、免疫共沉淀来确定。体外实验采用大鼠嗜铬细胞瘤(PC12)细胞经氧-葡萄糖剥夺/再氧化(OGD/R)模拟神经元。

        结果:通过梗死区面积和再灌注后24h神经功能缺损评分,评价不同剂量(0.336、0.671、1.342 g/kg) YQFM和阳性对照药尼莫地平(5 mg/kg)对MCAO小鼠的神经保护作用。结果表明高剂量YQFM具有最好的神经保护作用,与尼莫地平相当。在此基础上,选择高剂量YQFM进行进一步研究。

        组织病理学、形态学及神经功能缺损评分结果表明,YQFM对MCAO/R小鼠具有神经保护作用,这可能与自噬有关。自噬特异性标记蛋白p62和LC3B的Western blotting结果显示,YQFM治疗后MCAO/R损伤减少。

        免疫荧光染色结果显示,YQFM能显著抑制MCAO/R诱导的ATG9A易位,并发挥保护作用。荧光共定位结果显示,YQFM调节NMMHC IIA-F-actin-ATG9A相互作用,抑制MCAO/R小鼠ATG9A易位,减轻脑缺血/再灌注损伤。

        利用PC12细胞体外模拟神经元,结果表明YQFM (400 μg/ml)通过干扰ATG9A的易位,显著抑制OGD/R诱导的PC12细胞过度自噬。此外,NMMHC IIA的RNAi减弱了NMMHC IIA - F-actin介导的ATG9A转运,从而减弱了YQFM的体外神经保护活性。

        结论:YQFM通过干扰NMMHC IIA-actin介导的ATG9A易位来抑制过度自噬,发挥神经保护作用,是一种很有前途的治疗脑I/R损伤的药物。该研究结果为YQFM防治脑I/R提供了实验依据,但YQFM中各种成分的重要性仍不清楚,需要进一步的研究。

        文献来源:

        Su, L., Liu, Y., Ma, H., et al. (2021). YiQiFuMai lyophilized injection attenuates cerebral ischemic injury with inhibition of neuronal autophagy through intervention in the NMMHC IIA-actin-ATG9A interaction. Phytomedicine : international journal of phytotherapy and phytopharmacology, 95, 153882. Advance online publication. https://doi.org/10.1016/j.phymed.2021.153882

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