神经外科

胶质瘤相关巨噬细胞与胶质瘤关系的研究进展

作者:佚名 来源:中国微侵袭神经外科杂志 日期:2021-10-13
导读

         胶质瘤起源于神经胶质细胞,胶质母细胞瘤(glioblastoma multiform,GBM)是最常见的中枢神经系统恶性肿瘤,约占颅内恶性肿瘤的48.3%。因为GBM的恶性程度高、侵袭性强和复发性高等因素,即使经过手术辅助放化疗等积极治疗,病人的生存期仅有12~15个月。 胶质瘤相关巨噬细胞(glioma-associated microglia and macrophages,GAM)在肿瘤组

关键字:   | 胶质瘤 

        胶质瘤起源于神经胶质细胞,胶质母细胞瘤(glioblastoma multiform,GBM)是最常见的中枢神经系统恶性肿瘤,约占颅内恶性肿瘤的48.3%。因为GBM的恶性程度高、侵袭性强和复发性高等因素,即使经过手术辅助放化疗等积极治疗,病人的生存期仅有12~15个月。

        胶质瘤相关巨噬细胞(glioma-associated microglia and macrophages,GAM)在肿瘤组织中所占比例很高,约占40%,并且在肿瘤组织中GAM会失去正常的免疫功能,这种免疫功能的变化在肿瘤发生、进展、侵袭、复发等多个方面均有重要作用。因此,研究GAM与胶质瘤之间的相互作用机制有可能为治疗胶质瘤带来突破性进展。本文针对GAM和胶质瘤相互作用机制的最新研究进展作一综述。

1.GAM概述

        GAM有两个来源,即大脑中的常驻小胶质细胞和骨髓来源的巨噬细胞。在正常生理条件下,脑常驻小胶质细胞约占正常胶质细胞的10%~20%,起源于卵黄囊中的原始巨噬细胞池,是大脑中的常驻免疫活性细胞,有参与构建大脑的突触,构建神经元网络以及免疫监视和损伤修复等功能。

        有证据显示:生理状态下大脑常驻小胶质细胞在耗竭之后是由内在小胶质细胞池补充,而非骨髓巨噬系统补充;发生胶质瘤后,血-脑屏障被破坏,并且在胶质瘤组织释放的多种趋化因子的作用下,血液来源的巨噬细胞会进入大脑实质。

        GAM根据功能不同分为两种不同的活化亚型,即促炎的M1 型和抗炎的M2 型。M1 型小胶质细胞表达高水平的分化簇CD80、CD86 和主要组织相容性复合体Ⅱ(majorhistocompatibility complex,MHCⅡ)分子,并分泌较高水平的肿瘤坏死因子α、白细胞介素-12 等,起抗肿瘤作用。而M2 细胞表达高水平的CD163、CD204 和CD14,以及低水平的CD80 和MHC Ⅱ,并且分泌细胞因子如IL-10、趋化因子配体20(chemokine C-C ligand 20,CCL20)、CCL22 和前列腺素-E2.5 等介导免疫抑制反应,起促肿瘤作用。大多数高级别胶质瘤中以抗炎表型M2 型为主。

2.胶质瘤对GAM的影响

        正常生理条件下,脑组织常驻小胶质细胞约占正常胶质细胞的10%~20%,而在胶质瘤组织中约占40%。研究表明:胶质瘤有趋化GAM的作用,在GBM中,肿瘤细胞可以通过分泌集落刺激因子1 和CCL2 等趋化因子来吸引骨髓来源的巨噬细胞。最新研究发现:单核细胞趋化蛋白-1 和巨噬细胞趋化因子-3 也是两种趋化因子,可以由GBM在肿瘤坏死细胞的作用下分泌,促进GAM向肿瘤组织迁移和浸润。

        胶质瘤除可以趋化GAM外,还会影响浸润在其周围GAM的功能。一种新型微流控技术的测定结果表明:胶质瘤细胞可以在肿瘤进展过程中的某个时间点抑制经典激活的小胶质细胞的活性,将其再培养到促肿瘤状态。最新研究结果证实:CXCL16 不仅可以趋化GAM,而且可以促进GAM向抗炎表型转化,促进肿瘤生长与迁移。

        此外,在胶质瘤环境,GAM 中Toll 样受体2 (Toll-likereceptor 2,TLR2)的表达会升高,各种内源性TLR2配体如热休克蛋白等表达上调,而激活的TLR2 会下调小胶质细胞中MHCⅡ类分子表达从而促进肿瘤的免疫逃避。肿瘤组织的其他代谢产物如2-羟基戊二酸(2-hydroxyglutaric,2HG)积聚也会影响GAM表型和免疫功能改变。

        在发生异柠檬酸脱氢酶1 和异柠檬酸脱氢酶2 基因突变的胶质瘤中,会导致肿瘤代谢产物2HG积聚。这些代谢产物可以通过影响AMPK/mTOR/NF-κB 信号通路抑制GAM的炎症活化。因此,胶质瘤可以通过分泌多种趋化因子将GAM招募到肿瘤组织,又通过多种机制共同调节招募来的GAM的免疫功能,促使其朝有利于肿瘤发展的方向改变。

3.GAM对胶质瘤的影响

        GAM在胶质瘤的发展中发挥非常重要的作用,一项模拟胶质瘤生长的实验报道:在模拟胶质瘤生长早期的2D共培养实验中,GAM表现出吞噬能力,并对胶质瘤细胞产生杀伤作用;而在用于模拟胶质瘤恶性阶段的3D共培养实验中,GAM失去吞噬活性,从促炎和激活的形式转变为免疫抑制状态,有助于胶质瘤的生长、迁移和复发。

        通常认为:GAM的免疫功能会在被招募到肿瘤组织时,受周围肿瘤组织的影响,由促炎表型向抗炎表型转化,对于胶质瘤特别是高级别胶质瘤的发展起促进的作用。

        3.1 GAM直接参与胶质瘤的进展

        GAM在胶质瘤的免疫抑制中起关键作用已是共识,但详细机制仍在探索之中。猫眼综合征临界区蛋白1(cat eyesyndrome critical region protein 1,CECR1)在人体由巨噬细胞表达。最近有研究证实:由GAM分泌的CECR1 既可以通过自分泌方式诱导GAM表型向M2 型转变,又可以通过旁分泌激活胶质瘤细胞中丝裂原活化蛋白激酶途径,从而提高肿瘤细胞的增殖和运动能力。

        最新研究还表明:GAM可以和星形胶质细胞相互作用,通过激活星形胶质细胞的JAK/STAT 通路导致大量抗炎细胞因子(如转化生长因子β、白细胞介素10 和粒细胞集落刺激因子)释放,促进肿瘤组织免疫抑制环境形成,从而促进肿瘤进程。除此以外,GAM还可以与胶质瘤直接接触,促进肿瘤细胞增殖,这一接触促进机制与胶质瘤中钙离子水平升高有关,抑制钙离子途径,可以有效减少胶质瘤增殖。

        除上述机制外,GAM促进胶质瘤生长的机制与其表面的一些受体蛋白有关。神经毛细蛋白1(neuropilin 1,Nrp1)是由体内各种细胞表达的表面蛋白,研究发现:在有Nrp1 缺陷的胶质瘤个体中,GAM会更多的表达促炎表型;在小鼠实验中,缺乏Nrp1 的小鼠胶质瘤会因为新生血管生成减少而获得更长的生存期。

        3.2 GAM在其他促瘤机制中的作用

        GAM除可以与胶质瘤直接相互作用促进肿瘤进展外,还是体内一些其他促瘤机制的效应器。DNA 损伤修复(DNA damage repair,DDR)通路在肿瘤的发生、进展等各方面起关键作用,但其与胶质瘤的作用机制以前并不明确,最新的一项关于DDR 的研究表明:DDR 通路中的关键转录因子p53 介导的中期因子MDK 过表达会促进GAM向M2 型极化,以此促进胶质瘤的发展。

        CD30 配体(CD30 ligand,CD30L)在活化的CD8+T 细胞、巨噬细胞、树突状细胞等免疫细胞上表达,实验表明:当CD30L缺失时,会引起胶质瘤周围GAM和淋巴细胞的数量显著增加,导致GAM抗炎表型增加、胶质瘤进展加速,导致荷瘤小鼠的生存时间减少。

        以上证据提示:CD30L 缺失很可能是通过影响GAM浸润和表型改变来促进胶质瘤进展。

        3.3 GAM参与胶质瘤的复发

        一项关于胶质瘤中GAM的免疫组织化学染色结果表明:胶质瘤组织中GAM数量随胶质瘤病理分级增加而增加,提示GAM可以促进胶质瘤复发。事实上,GAM不仅在肿瘤中心大量存在,在肿瘤周围也发现大量GAM。这些大量存在于瘤周的GAM不仅可以促进胶质瘤迁移和浸润,还可以与少突胶质细胞前体细胞一起构成肿瘤边缘微环境,为GBM提供化疗-放射抵抗,使GBM细胞获得干细胞样特征,促进和保护胶质瘤复发。

        上文中大量证据表明:浸润在胶质瘤周围的GAM免疫功能会发生改变,参与形成对肿瘤有利的免疫微环境,从而促进胶质瘤生长及复发,但复发胶质瘤是否会来影响GAM的免疫功能,目前尚无文献明确报道。

4.GAM与胶质瘤的免疫治疗

        胶质瘤尤其是恶性胶质瘤因其进展速度快、侵袭性高、易复发以及治疗手段有限等问题,常导致病人预后较差。随着肿瘤免疫治疗的飞速发展以及人们对中枢免疫系统认识不断深入,针对胶质瘤的免疫治疗有一些新进展,多种胶质瘤的免疫治疗方法如树突细胞疫苗DC Vax-L、CAR-T 细胞治疗以及免疫检查点抑制剂等已经进入临床试验阶段。

        GAM作为GBM中占比最多的免疫细胞,与GBM的相互作用在肿瘤进展、侵袭、复发等环节均发挥重要作用;因此,以GAM为靶点,通过各种方式减少或者阻断二者的相互作用,将有可能成为治疗胶质瘤的新手段。目前,尚未有特异性针对GAM的免疫治疗药物应用于临床。但已有一些关于GAM的药物进入临床试验阶段。

        针对胶质瘤可以分泌趋化因子,将GAM招募到肿瘤部位这一特性,研究人员开发出来一种可以抑制趋化因子配体2(CCL2)-趋化因子受体2(CCR2)轴的单克隆抗体——Carlumab,目前的临床试验证实:当Carlumab与4种化疗药物合用时,病人的耐受性良好,但其抗肿瘤疗效还需要临床试验进一步证实。

        有研究报道:在胶质瘤发生的早期,GAM有吞噬并灭杀GBM肿瘤细胞活性的能力,但随时间推移,肿瘤周边浸润的GAM开始由抗肿瘤表型向促肿瘤表型演进。因此,改变GAM表型,恢复其免疫活性,一直是GBM治疗研究的热点。有报道称:一种CD47 抑制剂HuF9-G4 可以调控GAM的免疫表型,并发挥抗肿瘤效应,并且在临床试验中显示病人对其耐受性良好。此外,还有一些基础实验虽尚未进行到临床试验阶段,但现有实验结果已显示其调控GAM表型的潜力。

        聚合型酪氨酸激酶(Mer tyrosine kinase,MerTK)是一种受体酪氨酸激酶,可由GAM表达,可以抑制先天免疫反应,当一种MerTK 抑制剂UNC2025 辅助分次放射治疗时,可显著降低M2 型GAM的比例,延长荷瘤小鼠的生存期。Na/H交换异构体1(Na/H exchangerisoform1,NHE1)是一种表达在GAM的蛋白,可以维持胶质瘤细胞内碱性pH和酸性微环境,最新一项研究结果显示:药物抑制NHE1 蛋白也可以刺激GAM由抗炎向促炎表型转换,增加肿瘤细胞毒性T 细胞浸润;同时,NHE1抑制剂与替莫唑胺(temozolomide,TMZ)联合治疗,可以增强TMZ 的作用效果,显著延长小鼠胶质瘤模型的中位生存期。

        HuR是一种RNA调节因子,研究表明:在GBM小鼠模型中,HuR 敲除会导致GAM更趋向于促炎表型,GAM浸润减少,GAM的M1表型增加,荷瘤小鼠生存期延长。

5.总结与展望

        综上所述:胶质瘤可以趋化GAM浸润并改变其表型,浸润的GAM又有促进胶质瘤进展、侵袭和复发的作用。研究清楚二者相互作用的具体机制,将会有可能为胶质瘤的治疗带来突破性进展。而Carlumab 对CCL2-CCR2 轴的阻断以及HuF9-G4对GAM免疫功能的可逆性恢复,展示出以GAM为靶点开发临床药物在胶质瘤治疗中的巨大潜力。

        对GAM与胶质瘤之间相互作用的机制已有一些了解,但仍有许多问题尚未解决。首先,肿瘤发生和进展是多种因素共同作用的结果,在胶质瘤的形成与演变过程中,所涉及到的远远不止有GAM和胶质瘤本身,颅内其他胶质细胞,如少突胶质细胞以及T细胞等免疫细胞也在中间环节发挥非常重要的作用。其次,体内一些促瘤机制也会通过作用于GAM来促进肿瘤形成和发展。各种促瘤因素相互作用,交织成复杂的肿瘤生态,给研究带来很大的挑战。

        另外,虽然以GAM为靶点的治疗机制一直在研究,也报道许多基础实验的成果,但由于中枢神经系统血-脑屏障及特殊免疫抑制微环境的存在,造成许多关于胶质瘤的免疫治疗和靶向治疗并未取得理想的临床疗效。随着对中枢神经系统免疫功能的不断了解以及对GAM与胶质瘤相互作用机制研究的不断深入,以GAM为靶点的治疗必将给胶质瘤病人带来巨大收益。

        来源:杨晓晨,成睿,王春红.胶质瘤相关巨噬细胞与胶质瘤关系的研究进展[J].中国微侵袭神经外科杂志,2021(07):344-347.

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