神经外科

儿童脑肿瘤氨基酸PET显像的研究进展

作者:佚名 来源:MedSci梅斯 日期:2021-10-13
导读

         脑肿瘤是儿童肿瘤中最常见的实体肿瘤,发病率为5.74/10万,也是儿童肿瘤死亡的首要原因,死亡率为0.72/10万。儿童脑肿瘤的分类有很多,主要包括髓母细胞瘤、生殖细胞肿瘤、颅咽管瘤和原始神经外胚层肿瘤等。 《2016年WHO中枢神经系统肿瘤分类总结》引入分子学特征,使儿童脑肿瘤分型从组织学延伸到分子亚型,对儿童脑肿瘤的临床诊断、治疗和预后有着深远影响。磁共振成像(magneticresonan

关键字:  脑肿瘤 

        脑肿瘤是儿童肿瘤中最常见的实体肿瘤,发病率为5.74/10万,也是儿童肿瘤死亡的首要原因,死亡率为0.72/10万。儿童脑肿瘤的分类有很多,主要包括髓母细胞瘤、生殖细胞肿瘤、颅咽管瘤和原始神经外胚层肿瘤等。

        《2016年WHO中枢神经系统肿瘤分类总结》引入分子学特征,使儿童脑肿瘤分型从组织学延伸到分子亚型,对儿童脑肿瘤的临床诊断、治疗和预后有着深远影响。磁共振成像(magneticresonanceimaging,MRI)是目前临床最常用的诊断儿童脑肿瘤的成像技术,提供了儿童脑肿瘤的形态学和解剖学特征。

        由于这些影像学特征不具有特异性,一些良性病变也会出现相同的影像学特征,因此限制了MRI对儿童脑肿瘤的诊断效能。正电子发射断层显像(positronemissiontomography,PET)是反映肿瘤生物学特征的成像技术,利用放射性药物的生物学分布,可以提供肿瘤的功能代谢信息,与常规MRI的形态学信息进行互补。

        18F-脱氧葡萄糖(18Ffluorodeoxyglucose,18F-FDG)是临床最常用的PET显像剂,对高代谢肿瘤的检测有重要的临床价值。但是由于脑组织对葡萄糖的代谢率较高,导致低代谢肿瘤与周围正常脑组织的对比差异较小,容易造成假阴性和假阳性,限制了18F-FDGPET显像在脑肿瘤的临床应用。

        氨基酸PET显像剂在正常脑组织的积聚较少,与18F-FDG相比,对儿童脑肿瘤的显像有一定优势。目前应用于儿童脑肿瘤的氨基酸PET显像剂主要有3种:L-甲基-11C-甲硫氨酸{L-[methyl-11C]methionine,11C-MET}、18F-乙基酪氨酸{O-(2-[18F]fluoroethyl)-L-tyrosine,18F-FET}和18F-二羟基苯丙氨酸(18F-fluoro-L-dihydroxy-phenylalanine,18FDOPA)。本文就近年来氨基酸PET/CT与PET/MRI在胶质瘤、神经上皮肿瘤等儿童脑肿瘤中的临床应用进行综述。

1.氨基酸PET显像的主要放射性药物及其原理

        目前的研究认为,正常人脑组织对糖类代谢较高,对蛋白质的合成代谢较低;而脑肿瘤组织生长迅速,对糖类和蛋白质的代谢加快,糖类与氨基酸的需求增加。在脑肿瘤显像中,氨基酸PET显像的主要优点是正常脑组织对显像剂的摄取较低,本底与肿瘤组织的边界比18F-FDGPET显像更加明显。11C-MET和18F-FET可以通过血脑屏障,并通过L型氨基酸转运载体1(largeaminoacidtransporter1,LAT1)与钠离子依赖的转运载体B0进入细胞。

        18F-FET由于半衰期较长,被开发用于动态PET显像,通过时间-放射性活动度曲线(timeactivitycurve,TAC)来计算从数据采集开始到肿瘤摄取18F-FET达到峰值所需的时间,比传统的静态PET显像包含更多生物学信息。

        18F-DOPA是左旋多巴的类似物,18F-DOPA显像剂注入人体内,通过芳香族氨基酸转运系统进入细胞,再经过芳香酸脱羧酶(aromaticaciddecarboxylase,AADC)转化为18F-多巴胺,储存在囊泡中。18F-DOPA的摄取强度与儿茶酚胺的代谢能力有关,最早应用于AADC活性较高的神经内分泌肿瘤。

2.氨基酸PET显像的临床应用

        2.1儿童脑肿瘤的诊断与分级

        PET显像剂的摄取高于本底,通常意味着该区域恶性病变的可能性较大。脑肿瘤组织SUVmax与对侧相应位置正常脑组织SUV的比值(tumor/normalbrainSUVratio,T/N)是常用的诊断脑肿瘤的指标,也可以使用SUV的最大值或平均值的指标来衡量。11C-MET是评估脑肿瘤最常用的氨基酸PET显像剂。

        O'Tuama等首次报道了11C-MET在儿童脑肿瘤中的临床试验,试验对13例脑肿瘤患儿行11C-METPET显像,其中11例患儿的脑肿瘤区域出现了11C-MET的积聚,T/N比值为1.5±0.57,范围为1.13~2.98,结果显示室管膜瘤、髓母细胞瘤和星形细胞瘤的11C-MET摄取高于低级别脑肿瘤,证实了11C-METPET显像在儿童脑肿瘤的诊断中有一定作用。后续多项研究肯定了11C-METPET显像在儿童脑肿瘤的诊断价值。

        Utriainen等发现11C-MET的摄取与儿童脑肿瘤的分级呈正相关。Phi等报道了11CMET在节细胞胶质瘤和胚胎发育不良性神经上皮肿瘤中的T/N比值远高于局部发育不良的皮质,但是Kaplan等和Rosenberg等的研究均表明胚胎发育不良性神经上皮肿瘤的11C-MET摄取较低,可以和其他高11C-MET摄取的胶质瘤进行鉴别。11C-MET为儿童脑肿瘤的诊断提供了重要的影像学信息,但是对脑肿瘤的分级仍然存在争议,部分11C-METPET显像在成人脑肿瘤的分级中并无统计学差异,11C-METPET显像对儿童脑肿瘤的分级仍然需要后续大规模临床试验探索。

        18F-FET与18F-DOPA对脑肿瘤的诊断也具有一定价值。Dunkl等对26例疑似患有脑肿瘤的儿童和青少年进行了18F-FETPET/CT显像。病理结果显示26例患儿中有19例肿瘤病灶和7例非肿瘤病灶;当T/N比值大于1.7时,18F-FETPET显像对鉴别肿瘤病灶和非肿瘤病灶的灵敏度、特异度、阳性预测值和准确率分别为79%、71%、88%和77%。

        Morana等首次报道了18F-DOPAPET/MRI在儿童幕上星形细胞瘤的前瞻性试验研究,研究对13例患儿进行18F-DOPAPET/MRI,18F-DOPA的摄取在高级别和低级别星形细胞瘤中差异有统计学意义。另一项包含27例患儿的研究也报道了18F-DOPA在儿童幕上浸润性胶质瘤的诊断价值,18F-DOPA在鉴别胶质瘤和非肿瘤病灶的灵敏度、特异度和准确率分别为76%、83%和78%。

        Piccardo等对22例患有弥漫性中线胶质瘤的患儿进行了18F-DOPAPET/CT显像与多模态MRI;尽管18F-DOPAPET/CT与多模态MRI均可以鉴别H3K27M突变型和野生型的弥漫性中线胶质瘤,但是18F-DOPA的脑肿瘤SUV与纹状体SUV的比值(tumor/striatumSUVratio,T/S)是唯一能区分高级别H3K27M突变型和野生型弥漫性中线胶质瘤的参数,可为儿童弥漫性中线胶质瘤的分子学诊断提供新的生物学依据。

        18F-DOPA在纹状体中有一定的生理性摄取,对纹状体受累的儿童脑肿瘤的诊断有一定的影响;但是18F-DOPAPET/MRI融合影像提高了诊断的准确率,对背侧及腹侧纹状体的浸润程度的评估更加准确。

        2.2儿童脑肿瘤的活检计划制订

        由于儿童脑肿瘤在组织结构上的异质性较大,MRI往往会出现非特异性的影像学特征,导致部分活检组织样本不具有诊断性。PET显像提供了肿瘤代谢相关的生物学信息,与MRI的形态学图像相融合,为儿童脑肿瘤立体定向活检的靶点选择提供了依据。

        Pirotte等对11C-METPET显像引导的儿童脑肿瘤活检术进行了研究:在35例立体定向活检术中,11C-METPET显像引导的24例活检均穿刺到肿瘤组织,而MRI引导的活检中有7例活检组织不具有诊断性;同时研究发现11C-METPET显像引导穿刺的肿瘤组织病理学分级均高于MRI引导的活检组织,在不增加穿刺轨迹数量的同时,提高了立体定向活检的准确率。

        Messing-Jünger等报道了2例18FFETPET/MRI融合图像和磁共振波谱(magneticresonancespectroscopy,MRS)作为引导的小儿脑肿瘤活检术:第1例病例的左侧小脑桥角区的MRS峰值正常,但18F-FETPET/MRI提示左侧小脑桥角区有18F-FET高浓聚灶,T/N比值为3.8,立体活检最终证实该处病灶为间变性星形细胞瘤(WHO分级为Ⅲ级);第2例病例的双侧丘脑均有较高的18F-FET摄取,其中背侧丘脑的中线区和左侧丘脑枕的T/N比值为1.6,左侧丘脑枕的病理结果提示为弥漫性星形细胞瘤(WHO分级为Ⅱ级)。

        这篇病例报告利用18F-FETPET/MRI为肿瘤的活检提供了靶点,提高了儿童散发性胶质瘤的诊断率,为接下来大规模活检试验提供了概念验证的数据。

        2.3儿童脑肿瘤的预后评估

        影响儿童脑肿瘤的预后因素有很多,包括年龄、Karnofsky功能状态评分、肿瘤分级、肿瘤增殖指数(Ki-67)和病理分子标志物等。有研究表明,PET显像的半定量指标同样是儿童脑肿瘤的预后因素。Utriainen等发现18F-FDG和11C-METPET显像的T/N比值与儿童脑肿瘤的进展有关,随访期死亡的患儿与存活的患儿的T/N比值差异有统计学意义。

        Lucas等对31例脑肿瘤患儿行11C-METPET显像,90%的病例中11C-MET摄取增高的区域与肿瘤复发的区域高度重叠,表明11C-MET在脑肿瘤的积聚与肿瘤复发有关;Tinkle等在儿童弥漫性中线胶质瘤的研究中也验证了这一观点。18F-DOPA在预测儿童脑肿瘤的预后也有一定的价值。

        Morana等对27例浸润性胶质瘤患儿进行18F-DOPAPET显像,发现18FDOPA的摄取分别与无进展生存期(progression-freesurvival,PFS)和总生存期(overallsurvival,OS)有相关性。Morana等对星形细胞瘤的研究,也验证了18F-DOPA对PFS的预测价值。

        2.4儿童脑肿瘤的复发监测

        MRI是儿童脑肿瘤治疗后随访的主要检查手段。由于儿童脑肿瘤经过手术切除及放射治疗(放疗)和化学治疗(化疗),其MRI的影像学特征存在非特异性,对于肿瘤残留以及复发的检出率有限,而PET显像通过对肿瘤活性病灶的检测,可以及时发现肿瘤的残余病灶以及复发灶,对MRI提供的影像学诊断进行有效的互补。

        Pirotte等对11C-METPET显像在脑肿瘤患儿早期术后评估进行了研究:20例接受神经胶质瘤切除术的患儿在术后进行11C-METPET显像,在14例患儿中发现11C-MET的摄取增加,这14例患儿中有11例接受了二次手术,术后被证实是肿瘤组织;其他6例11C-METPET阴性的患儿,在MRI的随访中,被证实没有肿瘤进展。11C-METPET比MRI更好地识别沿着功能皮质浸润的脑肿瘤。

        研究表明11C-MET在术后残存组织中的积聚与该部位肿瘤组织的残留高度相关,根据11C-METPET显像进行肿瘤浸润范围的勾画,可以优化儿童脑肿瘤的切除范围和放疗靶区,提高患者的预后生存。

        Dunkl等使用18F-FETPET显像检测儿童脑肿瘤的进展及复发,基于18F-FET静态显像的准确率达到79%,而基于18F-FET动力学参数的PET显像准确率略高于静态显像(82%),意味着动态PET显像在儿童脑肿瘤的进展及复发有一定的预测价值。

        2.5儿童脑肿瘤的疗效评估

        PET显像对肿瘤治疗效果的评估价值已经得到临床的肯定,然而目前使用氨基酸PET显像评估儿童脑肿瘤疗效的临床试验较少。Dunkl等在一项探索性试验中报道了4例使用18F-FETPET/CT显像评估化疗效果的脑肿瘤患儿,化疗后4例患儿的18F-FET的摄取值与基线PET相比均明显下降,且化疗期18F-FET摄取值的下降与稳定的临床进程相关。

        Gauvain等对6例复发脑肿瘤的患儿进行18F-DOPAPET/MRI,用以检测贝伐珠单抗对复发性脑肿瘤的早期反应;在开始治疗前与治疗后第4周对患儿进行18F-DOPAPET/MRI,发现肿瘤代谢体积(metabolictumorvolume,MTV)的变化范围为23%~98%;在随后3个月的MRI随访中,MTV的变化率与PFS有一定的相关性。该研究对18F-DOPA在评估药物疗效方面进行了一定的探索。

3.小结

        氨基酸PET/CT与PET/MRI在儿童脑肿瘤中的临床应用展现出广阔的前景,在儿童脑肿瘤的诊断与分级、活检计划制订、预后评估、复发监测与疗效评估等方面具有重要的作用。由于现阶段儿童脑肿瘤的研究入组病例数量较少,未来还需要大规模的临床试验进行验证。

        在成人脑肿瘤的PET研究中,国内外已经有多种显像剂应用于临床试验,包括氨基酸代谢显像剂、葡萄糖代谢显像剂、核酸代谢显像剂、胆碱代谢显像剂,以及乏氧显像剂等。肿瘤细胞特定膜抗原与免疫检查点成为肿瘤研究的热点,抗血管内皮生长因子A(vascularendothelialgrowthfactorA,VEGF-A)、程序性死亡受体1(programmeddeath-1,PD-1)、细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4(cytotoxicTlymphocyteassociatedantigen-4,CTLA-4)等均为分子成像的潜在靶标。

        另一方面,PET/MRI等新技术的普及,使得脑肿瘤成像的质量、分辨率等方面均有所提升,大大提高了诊断的灵敏度和特异性,为儿童脑肿瘤的精准医疗奠定了基础。

        来源:刘子豪,唐文芳,王辉.儿童脑肿瘤氨基酸PET显像的研究进展[J].上海交通大学学报(医学版),2021,41(07):949-952.

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