神经外科

氨甲环酸在颅脑损伤中的应用进展

作者:佚名 来源:MedSci梅斯 日期:2021-09-11
导读

         颅脑损伤(traumatic brain injury,TBI)是导致青壮年死亡和残疾的主要原因之一。TBI病人预后影响因素很多,从急诊室、监护室、手术室及术后管理等环节的处理都有关。近年来,氨甲环酸(tranexamic acid,TAX)在TBI中的应用逐步引起重视。研究表明,TBI后3 h内使用TAX治疗,能够降低轻、中型TBI 的死亡风险。本文就TAX 在TBI中的应用进展进行综述。 1

关键字:  颅脑损伤 

        颅脑损伤(traumatic brain injury,TBI)是导致青壮年死亡和残疾的主要原因之一。TBI病人预后影响因素很多,从急诊室、监护室、手术室及术后管理等环节的处理都有关。近年来,氨甲环酸(tranexamic acid,TAX)在TBI中的应用逐步引起重视。研究表明,TBI后3 h内使用TAX治疗,能够降低轻、中型TBI 的死亡风险。本文就TAX 在TBI中的应用进展进行综述。

1.TAX的作用机制

        纤维蛋白溶解增加是导致TBI 后凝血功能障碍的主要原因。纤维蛋白溶解在TBI中很普遍,并且可以作为颅内进行性出血的评估指标。TAX是一种人工合成的赖氨酸衍生物,属抗纤维蛋白溶解剂,可以通过血脑屏障进入脑脊液,能与纤维蛋白溶酶原形成1:1的复合物,从而引起纤维蛋白溶酶原构象改变,或与纤维蛋白溶酶的重链结合,引起其构象变化,使其失去活性,发挥抗纤蛋白溶解的作用,阻止血凝块溶解,进而阻止颅内出血的扩大及纤溶酶原在损伤时所引起的脑水肿,从而达到改善TBI病人预后的作用。

2.TAX 的应用时机

        CRASH试验是关于使用TAX治疗创伤的一项国际性、多中心、随机、安慰剂对照试验。CRASH-2的试验结果表明,TBI后8 h内给予TAX可减少因颅内出血造成的死亡。但是,通过预先指定的亚组分析表明,伤后3 h内给予TAX治疗并不能降低病死率。还有研究表明在8 h内使用TAX治疗,可以减少TBI的出血几率。

        不同研究得出不同结论,考虑与样本量及使用TAX时间窗偏差等因素影响有关。涉及1 3000例TBI的CRASH-3试验结果表明,轻、中型TBI伤后3 h内使用TAX治疗可减少病死率,风险降低约25%(RR 为0.72;95% CI 在0.56~0.92),明显改善病人预后(P=0.005)。

        一项涉及40 138例TBI使用TAX治疗的随机试验荟萃分析表明,伤后立即使用TAX进行治疗,明显提高生存率(P<0.0001);伤后3 h 内,每延迟15 分钟使用TAX,生存获益降低10%。

        还有研究表明,3 h后使用TAX,不一定会有效。因此,建议TBI后3 h内甚至更早使用TAX,可有效改善轻、中型TBI病人的预后。

3.TAX 的使用方法

        关于TAX对急性TBI病人死亡、残疾、血管闭塞事件和其他并发症影响的CRASH-3试验报道,干预组10 min内静脉注射负荷剂量的TAX(1 g),然后8 h内静脉滴注1 g;安慰剂组输注同等量0.9%氯化钠,该文献未提到具体TAX配比。Fakharian等在研究TAX对TBI迟发性颅内出血预防作用的一项随机双盲试验中所采用的方法为:干预组10 min内静脉滴注0.9%氯化钠配比的TAX 溶液(1 g),然后再用0.9%氯化钠1 000 ml配比TAX(1 g)维持8 h;对照组输注同等量的0.9%氯化钠。

        一项关于TAX在TBI中应用的随机对照试验所采用的方法为:干预组先在10 min内静脉注射0.9%氯化钠配比的TAX(1 g),然后在8 h内持续静脉滴注0.9%氯化钠溶液500 ml配比的TAX(1 g),对照组输注同等量0.9%氯化钠。

        Chakroun-Walha等在对TAX是否获益的前瞻性随机研究所采用的方法和Jokar等一致。虽然目前较多研究没有提到TAX的具体配比,但是大致原则基本为:在初始10 min内静脉注射1 g的TAX,然后在8 h内静脉滴注1 g的TAX维持;配比溶液通常选择0.9%氯化钠,在初始需要选择0.9%氯化钠溶液100 ml进行配比,后面8 h内的维持可根据情况(比如年龄、心脏功能、基础疾病等)选择0.9%氯化钠500 ml或1 000 ml配比。但是,以上研究均未提及身高、体重对药物的影响。

4.TAX治疗TBI的临床效果

        一项涉及29个国家175家医院的CRASH-3试验,纳入TBI达12 737例,其中9202例(72.2%)在伤后3 h内接受TAX治疗;结果显示TAX治疗组相关死亡风险为18.5%,安慰剂组为19.8%;排除GCS评分3分或双侧瞳孔固定的病人后,在通过预先指定的敏感性进行分析,TAX组头部损伤相关死亡风险为12.5%,而安慰剂组为14.0%;TAX能够降低轻、中型TBI 死亡风险(RR=0.78;95% CI 0.64~0.95;P=0.005),但不能降低重型TBI 死亡风险(RR=0.99;95% CI 0.91~1.07;P=0.73);两组血管闭塞事件(RR=0.98;95% CI 0.74~1.28)及癫痫发作风险(RR=1.09;95% CI 0.90~1.33)均无统计学差异(P>0.05)。

        另外一项涉及1 767例TBI的CRASH-3试验表明,对于瞳孔有反应及轻、中型TBI,早期使用TAX 治疗,能够降低出血风险(RR=0.88;95% CI 0.80~0.96;P=0.0047)。Jokar等研究表明,TAX能减少TBI出血量。

        另外一项涉及40个国家和地区274家医院的CRASH-2试验,纳入伤后8 h内有严重出血或有发生严重出血风险的成人创伤,干预方法同CRASH-3试验,结果表明,TAX治疗显著降低28 d病死率,其中干预组1 463 例病死率为14.5%,安慰剂组1613 例病死率为16.0%(RR=0.91;95% CI 0.85~0.97;P=0.0035);出血导致的死亡风险显著降低,其中干预组489例死亡(4.9%),而安慰剂组574例死亡(5.7% )(RR=0.85;95% CI 0.76~0.96;P=0.0077);进一步亚组分析显示,1 h 内接受TAX 治疗,能够显著降低因出血导致的死亡风险,干预组3747 例中198 例(5.3%)死亡,安慰剂组3 704 例中286 例(7.7%)死亡(RR=0.68;95%CI 0.57~0.82;P<0.0001);1~3 h进行治疗也降低因出血而死亡的风险,干预组3 037例中147例(4.8%)死亡,安慰剂组2 996 例中184 例(6.1%)死亡(RR=0.79;95% CI0.64~0.97;P=0.03);3 h后治疗增加因出血而死亡的风险,干预组3 272例中144例(4.4%)死亡,安慰剂组3 362 例中103 例(3.1%)死亡(RR=1.44;95%CI1.12~1.84;P=0.004)。因此,TBI早期(至少3 h内)使用TAX治疗,能够降低颅内出血风险,从而降低轻、中型TBI死亡风险,不增加血管闭塞及癫痫风险。

5.TAX 在国内的应用现状

        目前,在已发表的外文文献中,仅有两篇我国学者发表的相关荟萃分析。在已发表的中文文献当中,倪燕青等研究表明,与对照组相比,TAX治疗组入院1 d血浆D-2聚体水平明显降低(P<0.01),NICU 时间明显缩短(P<0.01),GOS 评分明显提高(P<0.01)。陈晨等对52例轻型TBI的研究表明,TAX治疗组住院时间和ICU时间明显缩短,再出血率明显降低(P<0.05),而且TAX治疗明显减少血肿体积(RR=0.45;95% CI 0.34~0.49;P=0.005),明显降低手术治疗率(RR=0.65;95% CI 0.44~0.4992;P=0.035)。

        熊海兵等对TBI使用TAX时间窗的研究表明,早期治疗组弥漫性血管内凝血评分明显改善、进展性颅内出血发生率明显降低、预后明显改善(P<0.05)。王磊等对TBI院前使用血凝酶或TAX的研究表明,血凝酶对TBI止血效果更满意,有利于降低再出血风险,改善预后,不增加血栓性疾病的发生风险(P<0.05)。

        虽然,该研究显示出血凝酶的优势,但是TAX的研究涉及样本量大,具有国际性、多中心性、随机、对照等优势,相对比较成熟。因此,血凝酶在TBI中的应用需要更多研究验证。

        总之,TBI后3 h内使用TAX治疗,能够降低轻、中型TBI的死亡风险,而且不会增加血管闭塞及癫痫风险。虽然,TAX不能降低重型TBI的死亡风险,但也未见明显不良后果。TAX使用方法为:初始10min内静脉注射1 g的TAX,然后8 h内静脉滴注1 g的TAX维持。建议对无TAX使用禁忌症的TBI,常规超早期(1 h内),最晚不要超过3 h使用TAX治疗。

        来源:郐国虎,高玉军,蒋伟.氨甲环酸在颅脑损伤中的应用进展[J].中国临床神经外科杂志,2021,26(06):471-473.

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