神经外科

颅内动脉瘤介入治疗中应用替罗非班防治血栓形成的研究进展

作者:佚名 来源:MedSci梅斯 日期:2021-03-01
导读

         目前,颅内动脉瘤主要有两种治疗方法:开颅夹闭术和血管介入治疗。栓塞术中由于各种原因常易导致血栓形成或血栓栓塞等并发症,发生率在2%~15%,部分病人可能死亡或残留永久神经功能障碍。 目前,血栓栓塞的治疗方法主要包括静脉注射肝素、静脉注射阿司匹林、使用尿激酶或组织纤溶酶原激活剂进行溶栓,以及机械血栓切除术。这些方法都伴随再出血、血栓移位的风险。糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体拮抗剂替罗非班可有效解决上述难题。

关键字:  颅内动脉瘤 

        目前,颅内动脉瘤主要有两种治疗方法:开颅夹闭术和血管介入治疗。栓塞术中由于各种原因常易导致血栓形成或血栓栓塞等并发症,发生率在2%~15%,部分病人可能死亡或残留永久神经功能障碍。

        目前,血栓栓塞的治疗方法主要包括静脉注射肝素、静脉注射阿司匹林、使用尿激酶或组织纤溶酶原激活剂进行溶栓,以及机械血栓切除术。这些方法都伴随再出血、血栓移位的风险。糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体拮抗剂替罗非班可有效解决上述难题。本文就替罗非班治疗颅内动脉瘤栓塞术后血栓栓塞的研究进展进行综述。

1.药物介绍

        GPⅡb/Ⅲa受体拮抗剂包括可逆性替罗非班和依替巴肽,以及不可逆性阿昔单抗。替罗非班是一种结构与RGD(精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸)相似的酪氨酸衍生物,同时是一种小分子(0.495 kDa)的GPⅡb/Ⅲa 抑制剂,具有可逆的受体抑制作用。它对GP Ⅱb/Ⅲa受体具有高度特异性,血浆半衰期约2h。替罗非班的清除率约为65%。血小板结合半衰期短,血小板功能可在停药4~8 h内恢复。

2.药物应用方法及疗效

        2.1 造成血栓栓塞的主要原因

        术前不充分的抗凝和抗血小板治疗,以及手术过程中未进行充分的肝素化,特别是对于急诊病人常规3 d的术前双抗无法实现,术前顿服阿司匹林和氯吡格雷的方法难免会造成抗血小板不充分。术中导丝或支架对血管内膜的损伤是导致血栓形成的另一重要原因。粥样斑块脱落。长时间的手术对血管的刺激使得血管痉挛血流速度减慢也为血栓形成提供条件。网孔密度大、金属含量高的LEO支架更易形成血栓。

        2.2 颅内动脉瘤介入治疗中应用替罗非班防治血栓栓塞

        对于颅内动脉瘤介入治疗中新发的血栓栓塞,Kang等早在2008年应用替罗非班进行溶栓治疗,首先将替罗非班稀释到50 μg/ml,经微导管靶向注入50 μg后,根据血栓或栓子负荷,通过凝块附近的微导管动脉内输注0.2~0.5 mg剂量,造影确认血栓状态及血流情况;当动脉血流改善并且血栓或栓子已经消退时,停止输注并在10 min后再次造影确保血栓完全溶解。

        对于未破裂脉络膜前动脉动脉瘤和未破裂大脑中动脉分叉部动脉瘤,动脉内输注替罗非班后,静脉内泵注替罗非班(0.1 μg/kg/min)6 h,可以预防动脉瘤颈部残留血栓引起的血栓栓塞。Chalouhi等使用两种不同的静脉内替罗非班方案;在第一个方案中,施用0.4 mg/kg/min负荷剂量的替罗非班30 min,然后施用0.10 mg/kg/min维持输注,但出血性并发症发生率很高(18.8%),随后进行修订;在修订的方案中,仅接受0.10 mg/kg/min维持输注替罗非班而无负荷剂量,在展开支架或第一个线圈后立即开始输注,并在术后持续12 h,可降低出血风险。

        但是,初始推注的药物剂量可能是导致出血主要原因。替罗非班多是经验性应用,并没有一个确定的应用方法和使用剂量,对于双抗的使用也不是一成不变的。此外,与阿昔单抗等其他Gp IIb /IIIa抑制剂相比,替罗非班可能在神经血管内手术中的出血并发症发生率最低。

        Cho等对39例颅内动脉瘤术后发生血栓栓塞病人采用替罗非班进行溶栓处理,其中完全闭塞8例,部分闭塞2例,最小闭塞29例;应用替罗非班处理后,完全闭塞病例中,1例血栓栓塞完全消退,2例部分消退,3例远端移位,2例无反应;部分闭塞和最小闭塞病人都取得令人满意的血栓溶解结果。

        完全闭塞病人对替罗非班反应较差,原因是替罗非班是血小板聚集的有效拮抗剂,在溶栓方面效果较差。研究指出持续的顺行血流可能是替罗非班溶栓作用的关键因素。Jeon等采用替罗非班对发生血栓栓塞的动脉瘤进行溶栓治疗,发现血栓后首先解决栓子栓塞问题,将10 ml替罗非班(剂量,12.5 mg/50 ml)与40 ml生理盐水混合,并通过微导管从接近血栓处释放替罗非班0.3 mg;10 min后造影确认流动通畅程度;当血栓或栓子得到解决或血流恢复时,接着进行动脉瘤的弹簧圈栓塞;当血栓溶解的效果在10 min内不充分或血凝块对0.3 mg替罗非班的初始剂量无反应时,继续注入替罗非班1.2 mg。

        但是,首先处理血栓问题又可能增加动脉瘤再出血的风险,所以具体的溶栓时机还需要更多的研究验证。关于替罗非班的应用途径和方法主要有动脉给药、静脉给药或动脉静脉共同给药。许多学者认为动脉给药方式要优于静脉给药,主要有两点原因:第一,动脉途径给药可以迅速提高替罗非班的血药浓度并达到最佳;第二,达到这种血药浓度所需替罗非班剂量较小,可以降低出血并发症发生率。

        Fiorella等报道,通过动脉途径,GPⅡb/Ⅲa抑制剂溶解血栓事件不到5 min,但静脉途径超过10 min。然而,Brinjikji等进行荟萃分析比较动脉途径和静脉途径效果,结果显示两种途径再通率(动脉途径为77%,静脉途径为70%;P=0.36)和术后出血率(动脉路线为5%,静脉途径为7%;P=0.66)没有明显差异。尽管替罗非班的局部浓度升高可能有助于溶解血栓,但替罗非班像其他药物一样基于一定的全身浓度上起效,动脉途径给药可以使药物浓度局部升高,从而更有效血栓溶解。另外,这种药物浓度的局灶性升高可能导致出血性病变,例如动脉瘤破裂。因此,有学者认为动脉静脉共同给药对动脉瘤血栓栓塞更合适。

        综上所述,GPⅡb/Ⅲa与vwF因子和纤维蛋白原的结合控制着血小板的黏附和聚集,并且血管内介入治疗术中形成的血栓多为白色血栓,即主要成分为血小板,所以原理上,GPⅡb/Ⅲa受体拮抗剂替罗非班可以用于治疗介入治疗术中的血栓栓塞并发症。替罗非班应用于动脉瘤栓塞特别是出血性动脉瘤栓塞过程中的抗聚准备,属于超适应证,综合现有研究可以看出替罗非班在颅内动脉瘤介入治疗期间血栓栓塞的治疗和预防是相对安全有效的。

        与其他GPⅡb/Ⅲa受体拮抗剂相比,替罗非班具有起效快、半衰期短、有效抑制血小板聚集、出血率低,以及对新鲜血栓有良好的溶栓作用等诸多优点。根据以往心血管方面的经验,替罗非班通常以动脉推注方式给药,然后静脉维持。而目,前替罗非班在神经介入方面的应用方法存在很大差异,但大多数学者都是采用动脉推注然后静脉维持给药的方式。同时,有研究表明动脉和静脉给药的方式是没有太大差别的,由于动脉内给药可以直达血栓栓塞处,所以大多认为动脉内给药效果会更好。

        另外,对于药物剂量也没有一个统一的标准,文献建议方案:颅内动脉瘤血栓栓塞的急救治疗4 μg/kg 动脉推注(最大25μg/kg),然后0.1 μg/kg/min静脉维持12 h(仅在推注给药后仍存在血栓或弹簧圈弹出时才进行连续输注);颅内动脉瘤血栓栓塞的预防仅0.1 μg/kg/min静脉维持12 h。替罗非班在神经介入方面的应用还在起步阶段,需要更多的前瞻性、大样本的随机对照研究,在给药途径和剂量以及给药时机等方面得出更合理的用药方法。

        来源:李雪源,冯雷.颅内动脉瘤介入治疗中应用替罗非班防治血栓形成的研究进展[J].中国临床神经外科杂志,2020,25(10):726-727+730.

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