公共卫生

挺过新冠病毒和过度免疫,可能还需要点儿“花花肠子”

作者:Vivian 来源:医学论坛网 日期:2021-01-12
导读

         面对狡猾的新冠病毒,智慧的人类并未停下探索的脚步,除了努力研发特效药,科研工作者们还探查到许多新冠病毒的“秘辛”,或能另辟蹊径,彻底摆脱新冠肺炎带来的阴影。作为新冠肺炎新的突破口,“肠-肺轴”的理念逐渐受到关注,今天我们就一起谈谈“肠道菌群与新冠肺炎”的那些事儿。

      2020年被人们戏称为“史上最魔幻的一年”,在经历了几个月的“坐在家中拯救世界”之后,人们盼望着新的一年可以摘掉口罩,自由呼吸。然而新年伊始,新冠肺炎的阴霾依然笼罩全球。仅新年前10天,美国因新冠肺炎死亡的人数已超2.7万。时下人们最关心的河北疫情,现已确诊400多例新冠感染者,相关负责人表示,此次疫情还没有看到明显的拐点,溯源工作尚在进行中。这些坏消息一浪高过一浪,似乎淹没了新冠疫苗在高危人群中投入使用的喜悦。

      面对狡猾的新冠病毒,智慧的人类并未停下探索的脚步,除了努力研发特效药,科研工作者们还探查到许多新冠病毒的“秘辛”,或能另辟蹊径,彻底摆脱新冠肺炎带来的阴影。作为新冠肺炎新的突破口,“肠-肺轴”的理念逐渐受到关注,今天我们就一起谈谈“肠道菌群与新冠肺炎”的那些事儿。

      受访医生:中国人民解放军火箭军特色医学中心呼吸科 韩博学

      “自2019年底疫情爆发以来,就全球局势而言,对于新冠病毒的防治仍处于探索阶段,尚无重大突破。不止新冠病毒,人类几乎对所有病毒缺乏特效治疗。在此背景下,很多医生面对感染,尤其是复杂的重症感染,往往把主要精力放到了抗感染,却忽视了造成和影响感染预后的诸多因素。假如医生只关注抗感染和升级抗生素与药物动力学/药效学,引起多重耐药菌,那么容易进入一条死胡同,最终无药选择,破坏肠道菌群平衡,稳态被打乱,也体现了抗感染思维的狭隘性。” 韩博学告诉《医学论坛网》

      纵观过去20年,冠状病毒这个“大魔王”曾在人类世界出现过3次,次次都引起轩然大波。第一次是在2002年底,以SARS-CoV的形式出现,让人们牢牢记住了SARS(严重急性呼吸综合症)这个名字;第二次是2012年9月,以MERS-CoV的形式出现在沙特,所致疾病由此被称为中东呼吸综合征(MERS);2019年12月出现的SARS-CoV-2,更是引发了全球对抗新型冠状病毒肺炎(COVID-19)的战役。

      当前,新冠肺炎的药物研发主要侧重于两个方向,其一是抑制SARS-CoV-2复制,代表药是I型干扰素(特别是α干扰素)。

      在病毒入侵初期,病毒表面S蛋白与胞膜表面血管紧张素转化酶II(ACE2)受体结合,为之后复制做准备,而由人体先天免疫细胞分泌产生的Ⅰ型干扰素,可激活相关信号通路,从而抑制病毒的复制增殖。

      研究发现,从病情初期开始出现I型干扰素缺乏的新冠患者,更可能会发展为重症高危。并且,体外研究成功证实了SARS-CoV-2对I型干扰素的敏感性。

       其二是抑制过度活跃的免疫反应,从而降低并发症严重程度,代表药是白介素6(IL-6)受体抗体。

      约20%的新冠患者会出现严重的并发症,尤其会引起细胞因子过度活跃的免疫反应,与细胞因子风暴综合征(CSS)类似。此时免疫系统火力全开,在人体内无差别地攻击包括病原体在内的一切细胞,进而引发全身炎症,导致急性呼吸窘迫综合征和多器官衰竭。因此,临床专家认为CSS可能是压垮新冠重症患者的最后一根稻草。

图1 细胞因子风暴与新冠肺炎

      然而,智慧的人类还尝试开拓更多治疗新冠肺炎的途径,“肠-肺轴”就是其中一个热点,这与中医的“肺与大肠相表里” 理念不谋而合。

      在韩博学看来,“支持中医表里辩证(肺与大肠相表里)的部分西医证据早已找到,比如ACE2可作为肺脏和肠道发生关系的共同物质基础。ACE2受体在肺和肠道均具有高表达性,也可作为重症新冠肺炎患者发生炎症风暴以及破坏肠道微生态的重要物质。上述机制与物质基础可作为肺脏与肠道系统(包括肠道微生态在内)联系的纽带之一。简言之,从某种意义上讲,关注肠道就等于关注肺脏。”

      早在新冠疫情之前,人们就注意到为“肠-肺轴”理念,即肠道菌群与肺部健康及呼吸道免疫有关。肠道菌群从人体出生时便开始形成,并与之长期协同进化,影响人体的营养、能量代谢和免疫。肠道微生态屏障,对于抵抗疾病,增强免疫力具有积极影响。

图2 肠-肺轴图

      2016年《公共科学图书馆-病原体》(PLoS Pathog)杂志发表的一项研究显示,肠道菌群可以影响流感等病毒性呼吸道感染的严重程度。通过驱动肺间质细胞的强直性干扰素信号,肠道菌群可使机体免受流感病毒感染。肺中流感病毒诱导的I型干扰素分子,促进专性厌氧细菌消耗及肠杆菌科细菌富集,从而导致肠道环境失调,促发炎症,进一步影响病毒的感染性。

      除了流感病毒,在对腺病毒等其他呼吸道病毒的研究中,也观察到肠道菌群的促炎性变化。在一个狐猴模型中,观察到几类维持肠道健康的菌属减少,而含有潜在病原体的菌属(如奈瑟菌),在腺病毒感染后大量增加。

      那么,肠道菌群与新冠肺炎有何关系?韩博学建议,“我们不仅要关注肠道菌群本身,而且需关注影响它的因素,如:生物免疫因素,个体差异,危险因素和肝肾等脏器功能、肠菌微生态以及有益菌与致病菌相关基因的多态性与平衡性等。”

      一方面,肺部病毒感染改变肠道菌群组成,导致肠道功能失调,促进炎症。

      观察发现超过60%的新冠肺炎患者有胃肠道症状,如腹泻、恶心和呕吐,并且有胃肠道症状的患者更容易恶化成严重或危重病例。与仅有呼吸道症状的患者相比,病程轻且存在胃肠道症状的患者更有可能在粪便中检测到病毒RNA阳性,他们清除病毒所需时间更长,并且经历了延迟诊断。

      2016年的一项研究发现,慢性胃肠道症状,尤其是腹泻,与肠道菌群的丰富度和组成呈负相关,也就是说菌群种属越丰富,发生胃肠道症状的风险越低。这种变化也与免疫功能异常密切相关,或能解释为何这类患者的病毒清除时间长。

      此外,许多报道显示,新冠确诊儿童易并发川崎病。这是一种类似儿童多系统炎症综合征(MIS-C)的疾病,其特征在于与健康儿童相比,患儿的肠道菌群失调,链球菌水平升高,乳酸杆菌水平降低。因此,新冠肺炎引起的肠道菌群组成变化,可能导致这种并发症。

      以上研究发现均预示着,在具有胃肠道症状的新冠患者中,重塑肠道菌群可能是一种有效的辅助治疗。

      另一方面,肠道菌群组成影响肺部对病毒感染的易感性。

      西湖大学生命科学学院与中山大学合作进行的一项研究发现,肠道菌群与炎症存在联系,而炎症生物标志物又与重症新冠肺炎密切相关。因此,肠道菌群可能是健康个体患重症新冠肺炎的诱因。

图3 西湖大学研究设计

      乳酸杆菌种类的增加与抗炎细胞因子(白介素-10)增加和疾病预后改善有关;而促炎性细菌种类(包括克雷伯氏菌属、链球菌属和瘤胃球菌属)的增加与促炎细胞因子水平升高和疾病严重程度增加相关。此前发现,促炎性细菌富集在糖尿病、肥胖、炎症性肠病等疾病患者的肠道中,这类患者们也是新冠重症最高危人群。

      多项研究已经证明,ACE2是SARS-CoV-2入侵人体细胞的关键受体,且ACE2在膳食氨基酸稳态、先天免疫和肠道微生态中起关键作用,肠道菌群失调和肠道上皮炎症会增加ACE2的水平。

      在既往具有肠道菌群促炎性特征的患者中发现,ACE2升高,促使肠道上皮的SARS-CoV-2进一步扩散至全身。这或许可以解释,为何在许多新冠患者的粪便中检测到病毒RNA阳性,包括那些PCR检测(呼吸道分泌物)呈阴性的患者。

      总之,肠道菌群健康状况与新冠肺炎进展之间可能存在明确的联系。韩博学表示,肠菌平衡与微生态的概念基本已被多数学者接受,那么我们可否举一反三,大胆试想一下:是否也存在“毒群平衡”的现象或者规律?即:是否有制约新冠病毒的另外一种病毒的存在?还要注意有益菌与有害菌之间的转换问题,以及“病理性稳态”等问题。此外,病毒感染中微量元素的作用也不容忽视,比如:铁缺乏时,可以导致人体T淋巴细胞的数量减少,功能下降,中性粒细胞的杀菌能力下降。

      探索新冠肺炎未知的机制以及新物质、新靶点,要求广大科研工作者们锲而不舍、勇于创新。关于创新,首先要用求知和批判的思维探索未知,解答未知。大胆设想、突破常规、联系对比、新旧结合、学科交叉等创新方法。此外,他认为有一部分接近于完美的科研设计不一定能够产出重大创新成果,毫不客气的说,只是遵从了规范、严谨的科研流程与轨道,流程是预设好的,然而,有时某些固化的流程可能会把真理和新发现挡在了外面。因此我们有时候需要突破某些流程里面的“无形约束“,甚至在犯错误中才有所新发现,比如:青霉素的发现。

参考文献:略

韩博学

解放军火箭军特色医学中心呼吸科主治医师

北京市院感与消毒技术协会学术委员

美国胸科医师协会(ACCP)委员

欧洲呼吸病学会(ERS)会员

欧洲心脏病学会(ESC)会员

美国内科学杂志(AJIM)审稿人

发表各类医学文章20余篇

其中SCI10余篇(含摘要)

 

 

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