公共卫生

柳叶刀:关于新冠肺炎的两种潜在治疗方案

作者:医学论坛网 来源:医学论坛网 日期:2020-02-14
导读

         世界卫生组织(WHO)近日表示,中国武汉新型冠状病毒肺炎的疫情尚未构成大流行,截止至目前,中国武汉新型冠状病毒肺炎在全球已有超过20000例确诊病例,死亡病例超过500例,其中大多患者均在中国武汉。世卫组织全球传染病风险防范司司长西尔维布莱恩德(Sylvie Briand)承认,湖北省的传播迅速扩散,但他说,目前的情况并非大流行。英国NSH与美国CDC也分别对各国境内的疫情情况进行了相关统计,并

世界卫生组织(WHO)近日表示,中国武汉新型冠状病毒肺炎的疫情尚未构成“大流行”,截止至目前,中国武汉新型冠状病毒肺炎在全球已有超过20000例确诊病例,死亡病例超过500例,其中大多患者均在中国武汉。世卫组织全球传染病风险防范司司长西尔维·布莱恩德(Sylvie Briand)承认,湖北省的传播迅速扩散,但他说,“目前”的情况并非大流行。英国NSH与美国CDC也分别对各国境内的疫情情况进行了相关统计,并制定了相应的预防与诊疗方案。

1月31日《新英格兰医学杂志》发表了一篇名为《First Case of 2019 Novel Coronavirus in the United States》的文章,详细描述了以为美国境内的新型冠状病毒感染患者的治愈过程。这名患者接受了remdesivir静脉输注,无明显副作用。在住院第7日晚上,得到连续阴性的降钙素原水平和耐甲氧西林金黄色葡萄球菌PCR阴性结果后,停用万古霉素,第8日停用头孢吡肟。在住院第8日(发病第12日),患者临床症状得到改善。停止了吸氧治疗,患者呼吸环境空气时的氧饱和度也提高到94~96%。之前双下肺的水泡音也消失。患者食欲也出现好转,除了间歇性干咳和流涕外,无其他临床症状。截止2020年1月30日,患者还在住院治疗。但无发热,除咳嗽改善比较缓慢外,所有其他临床症状均消退。

而就在前日和昨日,《柳叶刀》杂志分别发表了两篇文章,讨论新型冠状病毒肺炎的潜在治疗方案。一篇名为《Baricitinib as potential treatment for 2019-nCoV acute respiratory disease》,另一篇名为《Reducing mortality from 2019-nCoV: host-directed therapies should be an option》。

2020年2月4日Peter Richardson在《柳叶刀》发表了一篇名为《Baricitinib as potential treatment for 2019-nCoV acute respiratory disease》的文章,文章指出根据新型冠状病毒的快速测序结果,以及相关基于病毒蛋白基因组的分子建模,已经有专家提出了一些可能有效的联合治疗用组合,例如抗HIV洛匹那韦+利托那韦的组合。我们使用BenevolentAI搜索并结合新型冠状病毒的相关信息,我们鉴定了巴瑞替尼,预计可降低病毒感染肺细胞的能力。

大多数病毒通过受体介导的内吞作用进入细胞。新型冠状病毒用于感染肺细胞的受体可能是ACE2,这是肾脏,血管,心脏以及重要的是肺AT2肺泡上皮细胞上的细胞表面蛋白。这些AT2细胞特别容易受到病毒感染。内吞作用的已知调节剂之一是与AP2相关的蛋白激酶1(AAK1)。反过来,破坏AAK1可能会中断病毒向细胞的传递以及病毒颗粒的细胞内组装。

在知识图谱中的378种AAK1抑制剂中,有47种已被批准用于医疗用途,并且有6种具有高亲和力的抑制性AAK1。这些药物包括许多抗肿瘤药物,如舒尼替尼和厄洛替尼,这两种药物均已显示可通过抑制AAK1来抑制细胞的病毒感染。然而,这些药物会带来严重的副作用,我们的数据推断大剂量使用上述药物可有效抑制AAK1。但我们认为这些药物治疗对于新型冠状病毒感染患者而言不是安全的疗法。

相比之下,六种AAK1高亲和力结合药物之一的janus激酶抑制剂baricitinib,也可与细胞周期蛋白G相关的激酶(内吞的另一种调节剂)结合。因为治疗性给药时Baricitinib的血浆浓度(2 mg/d或 4 mg/d,1次/d)足以抑制AAK1,所以我们建议可以新型冠状病毒感染患者人群进行试验,并使用MuLBSTA评分(这是一种预测病毒性肺炎死亡率的预警模型)进行评估。

而在2020年2月5日,Alimuddin Zumla在《柳叶刀》上发表了一篇名为《Reducing mortality from 2019-nCoV: host-directed therapies should be an option》,该文章指出新型冠状病毒与SARS病毒 和中东呼吸综合症冠状病毒一样,都是可致患者死亡的的病毒,且目前不存在明显的特效抗病毒治疗方法。临床管理的主要内容是对症治疗,并在重症患者的重症监护中提供器官支持。世卫组织和其他全球公共卫生机构的相关讨论及会议主旨主要是探讨防止传播,控制感染的措施和武汉相关旅客观察上。虽然目前相关疫苗的研发已在进行当中,但是,与SARS病毒和中东呼吸综合症冠状病毒一样,目前尚未开发出可有效降低死亡率特效药物或疫苗。目前迫切需要集中资金和相关科学资源,以推进针对新型冠状病毒感染的新型治疗性干预措施。

这三种冠状病毒均会导致患者出现严重的肺部疾病,进而导致患者死亡。SARS病毒和中东呼吸综合症冠状病毒患者相似,一些新型冠状病毒患者会出现急性呼吸窘迫综合征(ARDS),影像学上特征性的肺毛玻璃改变。在大多数濒死的患者中,新型冠状病毒感染还与细胞因子风暴有关,其特征是血浆白细胞介素2、7和10,粒细胞集落刺激因子,干扰素γ诱导蛋白10,单核细胞趋化蛋白的血浆浓度升高。而即便在重症监护病房中幸存下来的患者,也会因这些异常和过度的免疫反应导致长期的肺损伤和纤维化,进而导致患者出现功能障碍和生活质量下降。

治疗新型冠状病毒的特定药物将需要数年的时间进行开发和评估。但是,目前一系列现有的以宿主为导向的疗法被证明是安全的,可能会用于治疗新型冠状病毒感染。几种市售的具有出色安全性的药物,如二甲双胍,格列酮,贝特类药物,沙特坦和阿托伐汀,以及营养补品和生物制剂,可降低免疫病理学,增强免疫反应并预防或抑制ARDS。

这些制剂可作为单药治疗的辅助药物,或与环孢菌素,洛匹那韦-利托那韦,干扰素β-1b,利巴韦林,雷姆昔韦,单克隆抗体和靶向2019-nCoV的抗病毒肽联合治疗。靶向白介素6受体的单克隆抗体Tocilizumab具有良好的安全性。可以开发2019-nCoV的单克隆和多克隆抗体来进行新型冠状病毒的感染预防。

正在进行的用于治疗ARDS的细胞疗法试验可以扩展到治疗2019-nCoV感染的重症患者。细胞疗法使用来自异体供体的间充质基质细胞可减少非生产性炎症并影响组织再生,并且在ARDS患者的1/2期临床试验中进行了评估2019-nCoV感染似乎最初与Th2反应增强有关,这可能反映了抑制明显炎症反应的生理反应,这种临床现象指导败血症患者干扰素治疗的最佳时机,从而提高了生存率。白介素17阻断剂可能有益于那些患有2019-nCoV感染并增加白介素17血浆浓度的患者。

自体造血干细胞移植并感染巨细胞病毒后,抗病毒定向T细胞的分离和短期扩增是一种可以挽救患者生命的方法,这种疗法已经得到了证明。作为细胞药物的抗2019-nCoV特异性T细胞的扩增药物可以帮助制备T细胞分泌物,以辅助治疗严重的2019-nCoV感染的患者。

由于错过了在SARS病毒和中东呼吸综合症冠状病毒爆发高峰时评估一系列治疗干预措施的机会,使有关冠状病毒发病机制的许多问题仍未得到解答。针对中东呼吸综合症冠状病毒注册的治疗试验仍未完成。而2019-nCoV的传播、发展以及死亡人数目前呈指数级增长,所以推进新的治疗方法的发展对于最大限度地减少2019-nCoV感染的死亡人数至关重要。

 

参考文献:

1. Coronavirus outbreak not yet pandemic, World Health Organization says

2. CDC: New cases of novel coronavirus reported in US

3. Coronavirus: NHS orders 'assessment pods' in England hospitals

4. First Case of 2019 Novel Coronavirus in the United States DOI:10.1056 / NEJMoa2001191

5. Baricitinib as potential treatment for 2019-nCoV acute respiratory disease DOI:https://doi.org/10.1016/S0140-6736(20)30304-4

6. Reducing mortality from 2019-nCoV: host-directed therapies should be an option DOI:https://doi.org/10.1016/S0140-6736(20)30305-6

 

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