公共卫生

蛋白viperin抑制HIV、HCV、寨卡病毒等多种病毒的作用机制

作者:佚名 来源:生物谷 日期:2018-06-22
导读

         抗病毒蛋白viperin是人类和其他哺乳动物体内的一种天然存在的酶。已知它对包括西尼罗河病毒、丙型肝炎病毒(HCV)、狂犬病病毒和HIV在内的许多病毒具有抗病毒作用。在一项新的研究中,来自美国阿尔伯特-爱因斯坦医学院、宾夕法尼亚州立大学和波士顿蛋白质创新研究所的研究人员鉴定出viperin的抗病毒作用机制。这种酶促进三磷酸胞苷(CTP)产生3’-脱氧-3’,4’-二脱氢-CTP(3ʹ-deoxy-3′,4ʹ-didehydro-CTP, ddhCTP)分子。

关键字:  viperin | 病毒 

        抗病毒蛋白viperin是人类和其他哺乳动物体内的一种天然存在的酶。已知它对包括西尼罗河病毒、丙型肝炎病毒(HCV)、狂犬病病毒和HIV在内的许多病毒具有抗病毒作用。在一项新的研究中,来自美国阿尔伯特-爱因斯坦医学院、宾夕法尼亚州立大学和波士顿蛋白质创新研究所的研究人员鉴定出viperin的抗病毒作用机制。这种酶促进三磷酸胞苷(CTP)产生3’-脱氧-3’,4’-二脱氢-CTP(3ʹ-deoxy-3′,4ʹ-didehydro-CTP, ddhCTP)分子。ddhCTP阻止病毒复制它们的遗传物质,因而阻止它们增殖。这一发现可能允许人们开发出诱导人体产生这种分子的药物,并且这些药物可能作为广谱抗病毒疗法加以使用。相关研究结果于2018年6月20日在线发表在Nature期刊上,论文标题为“A naturally occurring antiviral ribonucleotide encoded by the human genome”。

 

        论文共同作者、宾夕法尼亚州立大学的Craig Cameron教授说,“我们已知viperin通过某种酶活性具有广泛的抗病毒作用,但是其他的抗病毒剂使用不同的方法来阻止病毒。由论文通信作者Tyler Grove和Steven Almo领导的阿尔伯特-爱因斯坦医学院合作者们揭示出viperin催化一种重要的反应,从而导致ddhCTP分子产生。我们在宾夕法尼亚州立大学的团队随后证实了ddhCTP对病毒复制其遗传物质的能力的抑制作用。令人吃惊的是,这种分子的作用方式类似于开发出的用于治疗HIV和HCV等病毒的药物。随着更好地理解viperin如何阻断病毒复制,我们希望能够设计出更好的抗病毒剂。”

        病毒通常会劫持宿主的遗传构成单元(building block)来复制它自身的遗传物质,并将核苷酸分子整合到新的RNA链中。这种ddhCTP分子模拟这些核苷酸构成单元,并被整合到病毒基因组中。这些“核苷酸类似物”一旦被整合到病毒的新RNA链中,就会阻止RNA聚合酶向这条RNA新链中添加更多的核苷酸,从而阻止病毒产生它的遗传物质的新拷贝。

        市场上销售的大多数核苷酸类似物都是人造的,但是使用这些合成药物往往会产生并发症。鉴于核苷酸被细胞中的许多蛋白和酶所使用,因此核苷酸类似物有很多机会来干扰正常的细胞功能。然而,与当前的许多药物不同的是,ddhCTP是由人类和其他哺乳动物的细胞编码的。分子ddhCTP似乎没有任何意想不到的靶标。因此,这些研究人员猜测这种化合物在人体内的天然来源使得它肯定是无毒的。

        为了验证ddhCTP的有效性,这些研究人员发现这种分子抑制登革热病毒、西尼罗河病毒和寨卡病毒中的RNA聚合酶,这些病毒都属于一组称为黄病毒的病毒。他们随后研究了这种分子是否阻止了寨卡病毒在活细胞中的复制。

        论文共同作者、宾夕法尼亚州立大学生物化学与分子生物学助理教授Joyce Jose说,“这种分子抑制三种不同的寨卡病毒毒株复制。它同样有效地抑制1947年的原始寨卡病毒毒株和2016年近期爆发流行病的两种寨卡病毒毒株。这是特别令人兴奋的,这是因为已知目前没有治疗寨卡病毒的药物。这项研究突出了针对ddhCTP等天然化合物的一个新的研究途径,这些天然化合物可能用于未来的治疗。”

        总之,这些结果表明ddhCTP对各种黄病毒具有有希望的抗病毒作用。然而,人鼻病毒和脊髓灰质炎病毒(属于细小RNA病毒)中的RNA聚合酶对ddhCTP并不敏感。这些研究人员计划研究这些病毒的RNA聚合酶结构,以便更好地理解为什么黄病毒对ddhCTP敏感,而这项研究中测试的细小RNA病毒对ddhCTP不敏感。这项研究还可能提供对黄病毒如何可能对这种分子产生抵抗性提供新的认识。

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