基础医学

Cancer Cell:横纹肌肉瘤不是“肌肉”癌症!

作者:小闪 来源:医学论坛网肿瘤 日期:2018-06-12
导读

         来自田纳西州孟菲斯的St Jude儿童研究医院的最新研究显示,这种横纹肌肉瘤似乎不是源于肌肉,而是源于成熟的祖细胞,这些祖细胞通常会发育成血管内皮细胞。

关键字:  横纹肌肉瘤 

        长期以来认为横纹肌肉瘤(RMS)是由不成熟的肌细胞产生,但横纹肌肉瘤似乎有不同的起源。

        来自田纳西州孟菲斯的St Jude儿童研究医院的最新研究显示,这种横纹肌肉瘤似乎不是源于肌肉,而是源于成熟的祖细胞,这些祖细胞通常会发育成血管内皮细胞。

        主要作者马克·哈特(Mark Hatley)博士指出,了解起源细胞将为改善横纹肌肉瘤的诊断和治疗提供亟需的见解。我们仍在使用46年前使用的化疗药物。更好地了解横纹肌肉瘤的机制可以使全新的治疗方法。”

        这项研究发表于2018年1月8日发表在Cancer Cell上。

        RMS是儿童中最常见的软组织肉瘤,预后不尽相同。接受标准手术治疗、放疗和化疗的局限性疾病患者的总生存率超过80%。但是转移性疾病患者的前景差,5年无事件存活率低于30%。

        研究人员指出,尽管进行了数十年的多次的临床试验,但RMS高危患者的生存和治疗选择并未得到改善。因此,更好地了解肿瘤起源可能有助于开发更好的治疗方法。

        发育生物学教授Jonathan Graff博士利用小鼠模型激活脂肪细胞中的hedgehog通路,研究其如何影响脂肪组织的发育。令人吃惊的是,所有的老鼠都发展为RMS。Hatley博士表示,这“小鼠时间点”正好与大多数儿童发展RMS的年龄一致。

        大约40%的儿童头部和颈部发生肿瘤;在这个小鼠模型中,肿瘤正是位于头部和颈部。

        同时,也有证据表明,脂肪组织和骨骼肌细胞之间存在常见的祖细胞,脂肪组织称为“棕色脂肪”。棕色脂肪组织的作用是将能量从食物转化为热量。

        Hatley博士假设这将成为肿瘤的起源;激活的脂肪细胞中的hedgehog通路将它们转化为肌肉样肿瘤。

 

        Hatley博士试图确定RMS的起源,事实证明,它们不是脂肪细胞,而是构成肌纤维之间血管内皮细胞。当研究人员在这些细胞的早期发育过程中激活hedgehog途径时,它会激活转录因子,这些转录因子参与了骨骼肌的设计和建立,特别是头部和颈部的肌肉。

        研究人员能够通过肿瘤发展跟踪细胞,将其纯化,然后显示被调控的基因实际上是那些对建立头颈部肌肉很重要的基因。

        研究人员通过激活hedgehog通路,发现RMS起源于特异性位于头颈部的内皮祖细胞。他们还展示了正常的肌肉发育如何被破坏,并通过转分化驱动位置特异性的肿瘤形成,这是由内皮祖细胞中的hedgehog激活诱导的。

        RMS与其他罕见的儿科疾病一样,被“按照显微镜下呈现”分类。

        正如在大规模的基因组研究中所做的那样,研究人员已经开始将这些疾病分成不同的亚群。事实证明,亚群行为不同,对化疗的反应也不一样。在过去40年里,已经证明肿瘤的位置对预后至关重要。

        这项研究表明,有许多起源细胞,不是一种疾病,而是许多疾病。Hatley博士说:“我们在头部和颈部看到的肿瘤可能有不同的起源细胞,这就设定了谁可能或不会对治疗作出反应的可能性。这可以帮助我们改进分类策略,了解肿瘤的起源。”

        目前正在研究的肿瘤模型并不是新药的靶点,如果能够识别控制该模型的机制,将来可能会产生治疗药物靶点。

        这些发现也可能预防患有癌症遗传倾向的儿童的RMS。 这可以帮助研究人员完善临床前模型系统,使研究人员在最有代表性的背景下测试治疗,这将是该研究最直接的影响。

        参考文献:Hedgehog Pathway Drives Fusion-Negative Rhabdomyosarcoma InitiatedFrom Non-myogenic Endothelial Progenitors. Cancer Cell. 2018;33:108-124.

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