泌尿外科

前列腺癌生物标志物研究新进展

作者:佚名 来源:中华泌尿外科杂志 日期:2018-06-11
导读

         自从1989年应用PSA诊断前列腺癌以来,前列腺癌的发病率明显上升,PSA检测导致前列腺癌的检出增多,同时也导致了部分低危前列腺癌的过度治疗。血清PSA作为前列腺癌的筛查工具并不具有特异性,前列腺炎、前列腺增生、尿路感染时都可以升高。血清PSA升高提示前列腺癌的可能性,需进一步行前列腺穿刺,但由于PSA特异性较低,不必要的活检增加了前列腺出血及感染的风险,增加了患者焦虑情绪和穿刺时的痛苦。由于血

关键字:  前列腺癌 

        自从1989年应用PSA诊断前列腺癌以来,前列腺癌的发病率明显上升,PSA检测导致前列腺癌的检出增多,同时也导致了部分低危前列腺癌的过度治疗。血清PSA作为前列腺癌的筛查工具并不具有特异性,前列腺炎、前列腺增生、尿路感染时都可以升高。血清PSA升高提示前列腺癌的可能性,需进一步行前列腺穿刺,但由于PSA特异性较低,不必要的活检增加了前列腺出血及感染的风险,增加了患者焦虑情绪和穿刺时的痛苦。由于血清PSA的这些局限性,寻找对前列腺癌诊断或预后特异性较高的分子标志物成为许多学者研究的目标。本文就前列腺癌诊断和预后标志物研究的最新进展做一综述。

一、前列腺癌抗原3(prostate cancer antigen 3,PCA3)

        1999年Bussemakers等首先报道PCA3,它在前列腺癌组织中表达明显高于前列腺增生组织,正常前列腺、膀胱、肾、精囊、睾丸等组织中不表达,另外94.6%的前列腺癌组织中PCA3过表达,因此PCA3具有前列腺癌特异性,可作为前列腺癌早期诊断的生物标志物。PCA3基因定位于染色体9q21-22,是一个非编码的mRNA片段,没有相应的蛋白质产物。一项多中心研究显示尿PCA3诊断前列腺癌的曲线下面积(area under the curve, AUC)为0.66,而血清PSA为0.57,PCA3的敏感性和特异性分别为65%和66%,而血清PSA分别为65%和47%,因此PCA3较PSA更具有特异性。2006年商业化生产的尿PCA3测定试剂盒(Progensa)可以定量测定前列腺按摩后尿液PCA3和PSA的mRNA,二者比值×1 000即为PCA3评分。2012年美国食品药物管理局(FDA)批准PCA3用于>50岁首次前列腺穿刺阴性患者是否进行二次穿刺的辅助判断工具,截断点选取25。但对截断点的选取仍存在争议,Luo等研究发现截断点选取20优于35,敏感性为93%,特异性为64%,阴性预测值为89.9%,对需要重复穿刺的患者PCA3可以提高前列腺癌诊断的准确性,并避免不必要的穿刺。最近的研究结果显示,PCA3在前列腺首次穿刺中也发挥作用。Chevli等对3 073例受试者首次前列腺穿刺前行PCA3测定,在预测前列腺癌方面PCA3准确性明显优于PSA,AUC分别为0.697和0.599,在高级别前列腺癌检出率方面差异无统计学意义,因此PCA3作为前列腺癌的预后标志物可能不合适。刘妍等通过Meta分析发现尿液PCA3评分在诊断前列腺癌及预测前列腺穿刺结果的总敏感性为63%,特异性为70%,尿液PCA3评分在诊断前列腺癌中效能较高,是一种新的非侵袭性的预测前列腺穿刺结果的重要检测手段。因此,PCA3可以更高效地诊断前列腺癌,避免不必要的前列腺穿刺和过度治疗。

二、融合基因TMPRSS2:ERG

        2005年Tomlins等首次报道前列腺癌组织中的一种基因融合现象,雄激素调控的跨膜蛋白酶丝氨酸2(transmembrane protease serine 2,TMPRSS2)基因和v-ets禽幼红细胞增多症病毒E26同源基因(v-ets avian erythroblastosis virus E26 oncogene homolog, ERG)融合,即融合基因TMPRSS2:ERG,位于21号染色体,可导致ERG的过表达,可能与前列腺癌发生有关。董隽等研究发现中国人的前列腺癌穿刺和手术切除标本也存在融合基因TMPRSS2:ERG,阳性率分别为14.3%和11.1%。另一项多中心研究结果显示,MPRSS2:ERG较PCA3可以更好地预测和诊断前列腺癌,并可以预测前列腺癌的侵袭性(类似Gleason评分和临床肿瘤分期)和判断预后。Font-Tello等分析TMPRSS2:ERG在前列腺癌组织中的表达水平,发现高表达者Gleason评分较高(>8分),TMPRSS2:ERG mRNA的表达水平与肿瘤分期及分级相关,说明TMPRSS2:ERG表达水平与前列腺癌预后相关,高表达者的侵袭性高。联合检测PCA3和TMPRSS2:ERG可以提高对前列腺癌诊断的准确性。Tomlins等对研究对象进行尿TMPRSS2:ERG联合PCA3检测与单纯应用血清PSA检测,在预测前列腺癌的准确性方面,尿TMPRSS2:ERG联合PCA3检测组的AUC明显高于单纯PSA组,分别为0.751和0.585,TMPRSS2:ERG联合PCA3检测可明显提高前列腺癌的阳性率,并增加高级别前列腺癌的检出率。另外,TMPRSS2:ERG还可预测转移性去势抵抗性前列腺癌(metastatic castration-resistant prostate cancer, mCRPC)患者对紫杉烷类药物的反应。Reig等研究发现mCRPC患者外周血TMPRSS2:ERG阳性者应用多西他赛治疗较阴性者有较低的PSA反应率、PSA无进展生存率和临床/影像学无进展生存率,当前列腺癌进展时,41%的患者TMPRSS2:ERG由阴性转为阳性,这提示外周血TMPRSS2:ERG阳性的mCRPC患者不适合行多西他赛化疗,对临床决策有一定指导作用。因此检测融合基因TMPRSS2:ERG不仅可以诊断前列腺癌、判断预后,还可以指导mCRPC的治疗。

三、前列腺健康指数(prostate health index,PHI)

        [-2]PSA前体是游离PSA(fPSA)的一种亚型,也称p2PSA,是血清中最稳定的一种PSA前体,主要产生于前列腺的外周带。PHI是联合血清总PSA(tPSA)、fPSA和p2PSA通过计算公式[(p2PSA / fPSA) ×]得出的一个前列腺癌诊断指标。p2PSA与fPSA的比值称为%p2PSA,Lazzeri等通过多中心研究发现对于tPSA在2~10ng/ml的人群,%p2PSA和PHI是首次穿刺预测前列腺癌的可靠指标,明显优于%fPSA(fPSA/tPSA)和tPSA;应用PHI,15.5%的人群可以避免前列腺穿刺,仅漏诊1.1%的前列腺癌患者,使用%fPSA则会漏诊7.5%。PHI除在诊断方面优于tPSA外,还可预测前列腺癌的病理分期和分级,发现侵袭性癌,同时减少不必要的前列腺穿刺。Calle等研究发现高PHI与高Gleason评分(≥7分)密切相关,PHI特异性较tPSA和%fPSA高,PHI截断值取24时36%的人群可以避免穿刺。另一研究结果显示,p2PSA、%p2PSA和PHI是前列腺癌分期>T3期及Gleason评分≥7分的重要预测指标。PHI在中国人群中具有同样的诊断和预测能力。上海开展的一项研究对636例患者进行前列腺穿刺,PHI诊断前列腺癌的效能较tPSA明显升高,tPSA在2~10 ng/ml时,AUC分别为0.73和0.53;tPSA在10.1~20.0 ng/ml时,AUC分别为0.81和0.58,并且在检出高级别前列腺癌方面PHI较tPSA也有优势。Foley等研究比较PHI和PSA诊断前列腺癌的优劣,PHI和PSA的AUC分别是0.77、0.71,PHI可以提高危险度分层的准确性,对指导临床穿刺有重要意义。除此之外,PHI对预测根治性前列腺切除术后的预后有一定意义。Lughezzani等对313例机器人根治性前列腺切除术的患者进行术前PHI测定,PHI<82者2年无生化进展生存率为97.7%,而PHI≥82者则为69.7%,且PHI是术后生化复发的独立预测因子。

四、4K评分

        4K评分是联合血清4个激肽释放酶:tPSA、fPSA、激肽释放酶相关肽2(kallikrein-related peptidase 2 ,hK2)、完整PSA(intact PSA,iPSA),得出的一个预测前列腺癌的指标。其中hK2是PSA家族的成员,与PSA有80%的类似氨基酸序列,在血清中多以游离形式存在。iPSA是fPSA中的一个亚型。Carlsson等对392例行根治性前列腺切除术患者测定4K评分,发现4K评分可以区分侵袭性和低危前列腺癌,应用4K评分可以指导临床决策,对低危前列腺癌患者可以不采取积极的治疗(如手术)。Stattin等研究发现,对于PSA>2ng/ml的男性人群,随访诊断为前列腺癌的患者中应用4K评分预测转移的可能性明显优于PSA,并且PSA>2ng/ml的男性中约50%是低危人群,15年内发生转移的危险性<1%,4K评分可以指导是否行前列腺穿刺。进一步说明4K评分较PSA诊断前列腺癌有优势。

五、微小RNA(MicroRNA,miRNA)

        miRNA是进化上较保守的单链非编码RNA,由18~25个核苷酸组成,与目标mRNA结合调节靶基因的表达从而调节细胞增殖、分化、迁移和凋亡。近年来研究结果显示miRNA在肿瘤诊断、治疗、预后方面有一定作用。Kachakova等研究发现血浆miR-375表达水平在83.5%的前列腺癌患者中下调,较血清PSA可以更准确地诊断前列腺癌(AUC:0.809与0.710)。miRNA不仅可以诊断前列腺癌,还可以判断预后。Huang等评估血浆外泌体miRNA在去势抵抗性前列腺癌(castration-resistant prostate cancer,CRPC)预后中的作用,发现血浆miR-375和miR-1290高表达者总生存率较低,可以作为肿瘤生物标志物判断CRPC患者的预后。另外,miRNA还可预测前列腺癌术后生化复发和对治疗的反应。Leite等研究发现前列腺组织miR-21高表达与根治性前列腺切除术后生化复发呈正相关,预示肿瘤具有侵袭性。Zhang等研究发现血清miR-21在CRPC中表达升高,而且高表达者对多西他赛反应不佳或耐药,因此miR-21表达水平可以预测对多西他赛化疗的治疗反应,帮助临床决策。丁翔等通过对前列腺癌患者血清miRNA表达谱的研究发现miR-181a-2在激素依赖性前列腺癌和激素非依赖性前列腺癌中表达均明显升高,可能与前列腺癌的发生发展有关,血清中差异性表达的miRNA可能成为前列腺癌诊断和治疗的靶点。

六、长链非编码RNA(long noncoding RNAs,lncRNAs)

        人类基因组中只有2%的基因编码蛋白质,约70%的基因只转录成RNA但不编码蛋白质,称之为非编码RNA。根据碱基对的大小分为短链(<200bp)非编码RNA和lncRNA(>200bp)。短链非编码RNA中较典型的miRNA研究较多,而lncRNAs研究较少,近年lncRNAs成为研究的热点。与前列腺癌相关的lncRNAs目前研究较成熟的是前述的PCA3。除PCA3外,研究发现前列腺癌相关转录物(prostate cancer associated transcript,PCAT)1和前列腺相关第2染色体位点1(second chromosome locus associated with prostate 1,SChLAP 1)在前列腺癌组织中表达异常。PCAT 1在局限性及转移性前列腺癌中表达上调,并具有前列腺特异性,在前列腺癌发生发展中起一定作用。一方面PCAT 1通过调控c-Myc促使前列腺癌细胞增殖,另一方面PCAT 1通过抑制乳腺癌易感基因2(breast cancer susceptibility gene,BRCA 2)导致同源重组的功能缺失,DNA损伤后无法修复从而促进肿瘤发生。近年研究结果显示PCAT 14的表达水平与前列腺癌的预后相关,PCAT 14低表达患者的Gleason评分高、易发生转移、总生存率低和前列腺癌特异性死亡率高。体外实验结果显示,PCAT 14过表达可抑制前列腺癌细胞的生长、迁移和侵袭。应用PCAT 14可预测根治性前列腺切除术后前列腺癌转移的风险。SChLAP 1是一种基因间lncRNA,有学者研究根治性前列腺切除术后肿瘤转移与SChLAP 1表达的关系发现,SChLAP 1高表达患者有更高的转移风险,SChLAP 1高表达是10年内前列腺癌转移进展的独立危险因素,可作为根治性前列腺切除术后转移进展的预后生物标志物,高表达者应予积极的辅助治疗。Mehra等同样发现SChLAP 1高表达者预后不良,SChLAP 1高表达是根治性前列腺切除术后复发及远处转移的高危因素,SChLAP 1可做为标志物用来筛选有致命进展可能的高危前列腺癌。因此SChLAP 1作为前列腺癌高危进展风险的标志物有很好的应用前景。肺腺癌转移相关转录本1(metastasis-associated lung adenocarcinoma transcript 1,MALAT-1)是一种lncRNA,位于11q13,在前列腺癌组织中MALAT-1表达上调,且其高表达与前列腺癌的侵袭力有关,沉默MALAT-1的表达可抑制前列腺癌细胞生长、侵袭和迁移。研究结果显示尿液MALAT-1可作为诊断前列腺癌的生物标志物,对血清tPSA 4~10ng/ml的人群,MALAT-1诊断前列腺癌的准确性优于血清tPSA(AUC:0.742与0.545),30.2%~46.5%的人群可以避免穿刺,因此MALAT-1是有应用前景的前列腺癌诊断生物标志物。

        随着基因芯片和新一代测序技术的发展,越来越多的前列腺癌生物标志物被发现,用于诊断早期前列腺癌,并对前列腺癌恶性程度进行分层,评估根治性前列腺切除术后的预后及预测对药物的反应。有些标志物PCA3和PHI在国外已经批准用于临床,但多数指标基于试验研究,是否适用于临床及其有效性需要大样本多中心研究验证。

        来源:赵磊, 梁朝朝. 前列腺癌生物标志物研究新进展[J]. 中华泌尿外科杂志, 2017, 38(6).

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