血液

黄晓军:2017年度造血干细胞移植研究进展回顾

作者:MedSci 来源:MedSci 梅斯 日期:2018-02-05
导读

         骨髓移植(即:造血干细胞移植,HSCT)是根治血液系统恶性疾病的有效方法之一。近年来,随着在世界范围内,单倍体相合造血干细胞移植(Haplo-HSCT)技术的迅速发展,已经基本解决了供者来源匮乏的问题,使每个需要接受HSCT的患者都能够找到合适的供者。并且,随着Haplo-HSCT体系的不断优化,其已经成为人类白细胞抗原(HLA)相合同胞移植、无关供者移植及脐血移植之外的一种重要移植手段。

关键字:  骨髓移植 |  | Haplo-HSCT |  | 移植手段 |  |  

        骨髓移植(即:造血干细胞移植,HSCT)是根治血液系统恶性疾病的有效方法之一。近年来,随着在世界范围内,单倍体相合造血干细胞移植(Haplo-HSCT)技术的迅速发展,已经基本解决了供者来源匮乏的问题,使每个需要接受HSCT的患者都能够找到合适的供者。并且,随着Haplo-HSCT体系的不断优化,其已经成为人类白细胞抗原(HLA)相合同胞移植、无关供者移植及脐血移植之外的一种重要移植手段

        01.Haplo-HSCT在全世界范围内快速发展

        在欧洲,欧洲骨髓移植登记组(EBMT)的数据显示,每年HSCT例数超过40 000例,其中异基因造血干细胞移植(allo-HSCT)约占50%。在allo-HSCT中,Haplo-HSCT例数近年来飞速上涨,年均已经超过2000例,较前一年增加了约500例。在美国,国际骨髓移植登记组(CIBMTR)的数据显示,每年allo-HSCT例数已经超过8000例,其中HaploHSCT约1000例占12.5%。在中国,中国骨髓移植登记组(CBMTR)2017年上半年的数据显示,HSCT共3477例(半年),其中allo-HSCT 2717例占78%,较2016年上半年增加约500例;在allo-HSCT中,Haplo-HSCT例数飞速上涨,从2008年全年的313例(约占30%),增加至2017年上半年1491例(约占55%)。

        随着Haplo-HSCT技术的快速发展,以及其安全性和有效性不断被证实,除了急性白血病和骨髓增生异常综合征之外,Haplo-HSCT在其他疾病中的疗效也不断被证实,使其应用范围越来越广泛。中国的资料显示,与HLA相合同胞移植相比,Haplo-HCST治疗重型再生障碍性贫血(SAA)可以获得同样的疗效(1年无植入失败的生存率:86.3% vs 80.3%,P=0.659)。因此,接受Haplo-HSCT的SAA患者例数近年来不断增加。CBMTR的资料显示,仅2017年上半年接受Haplo-HSCT的SAA患者就达到277例,比2008年全年的59例增长了约4.5倍。此外,2017年EBMT的研究证实,与HLA相合同胞移植相比,Haplo-HSCT治疗难治复发的霍奇金淋巴瘤可以获得同样的疗效[1年非复发病死率(NRM):17% vs 13%,P=0.26;2年复发率(CIR):39% vs 49%,P=0.047;2年总体生存率(OS):67% vs 71%,P>0.05;2年无进展生存率(PFS):43% vs 38%,P>0.05]。另外,中国的资料也证实,Haplo-HSCT治疗难治复发的非霍奇金淋巴瘤可以获得与HLA相合同胞移植同样的疗效(2年NRM:21.7% vs 35.0%;2年CIR:41.7% vs 35.0%, P=0.37,P=0.32;2年OS:52.8% vs 57.8%,P=0.83;2年PFS:52.1% vs 56.6%,P=0.75)。

        02.最佳供者的选择:供者选择的经典原则受到挑战

        Haplo-HSCT的快速发展解决了供者来源匮乏的问题,使每一例即将接受HSCT的患者都能够找到一个或多个单倍体亲缘供者。那么,如何在多个单倍体亲缘供者中选择最合适的供者,成为困扰移植医师的问题。2017年,来自EBMT、美国和中国的资料对这一问题进行了系统的阐述。(1)美国霍普金斯大学医学院和北京大学血液病研究所先后证实,在Haplo-HSCT体系中,供者特异性HLA抗体(DSA)的检出与移植后原发性植入失败的风险密切相关。在DSA水平<2000,2000~10 000和≥10 000的患者中,原发性植入失败的发生率分别为3.2%、31.6%和60%(P<0.001),NRM分别为17.2%、14.7%和33.3%(P=0.022),OS分别为77.3%、85.3%和44.4%(P=0.015)。(2)EBMT的资料显示,ABO血型主要不合与更低的100 d植入率有关(P=0.04),ABO血型双向不合与更高的2-4度急性移植物抗宿主病(GvHD)发生率有关(HR=2.38, P=0.01)。更进一步,中国学者将接受Haplo-HSCT和接受HLA相合同胞移植的患者一起进行分析。他们发现,不管供者来源如何,ABO血型主要不合都与更高的NRM有关(P<0.05)。(3)EBMT的资料还显示,如果患者年龄>40岁,那么随着供者年龄增加,NRM(HR=1.86, P=0.007)、OS(HR=1.74, P=0.002)和无病生存(DFS)(HR=1.59, P=0.007)也随之变差。因此,在选择最佳单倍体相合亲缘供者时,应尽量选择DSA阴性、供受者之间ABO血型相合及年轻的供者。

        更进一步,在2017年,中国学者对接受Haplo-HSCT和接受HLA相合同胞移植的急性白血病患者进行了分析。他们的研究显示,供受者年龄配对(年老供者——年老受者)、供受者性别配对(女性供者——男性受者)和供受者之间ABO血型主要不合是影响NRM的主要危险因素,随着危险因素的增加,NRM随之增加(8% 、15%和31%,P<0.001),DFS也随之变差(78%、74%和58%,P=0.003)。而且,该研究还显示,对于年龄>50岁的急性白血病患者,选择年轻的单倍体相合亲缘供者(n=29),与选择年龄大的的HLA相合同胞供者(n=74)相比,似乎有更低的NRM(7% vs16%, P=0.21)和更好的DFS(86% vs 69%, P=0.08)。这项研究提示,供受者年龄配对、供受者性别配对和供受者ABO血型主要不合这三个因素超越了供者来源因素(单倍体相合亲缘供者和HLA相合同胞供者),成为影响移植患者预后的主要危险因素,对于年龄比较大的急性白血病患者,年轻的单倍体相合亲缘供者或许优于年老的HLA相合同胞供者。此外,2017年的另一项研究比较了移植前微小残留病变(MRD)阳性的急性白血病患者接受Haplo-HSCT和接受HLA相合同胞移植的疗效。研究显示,与HLA相合同胞移植相比,接受Haplo-HSCT有更低的复发率(19% vs 60%, P<0.05)和更好的DFS(P<0.05)。这一结果提示,与HLA相合同胞移植相比,HaploHSCT或许有更强的移植物抗白血病作用。因此,对于移植前MRD阳性的急性白血病患者,HaploHSCT或许优于HLA相合同胞移植。上述这些研究都对allo-HSCT供者选择的经典原则(即:优先选择HLA相合同胞供者,如果没有HLA相合同胞供者,可以在单倍体相合亲缘供者、无关供者和无关脐带血中间进行选择)进行了挑战。这些结果提示,在某些特殊情况下,或许单倍体相合亲缘供者会优于HLA相合同胞供者。

        03.HSCT领域中新技术不断发展

        2017年,在HSCT领域中,一些新的技术不断发展,如:细胞治疗、微移植、靶向药物等,这些新技术的不断发展使得HSCT体系更加完善,也使得患者的生存进一步改善。

        1、细胞治疗

        (1)供者淋巴细胞输注(DLI):DLI是移植后防治疾病复发的传统方法。2017年,这一传统技术也在不断完善和优化,例如:对于移植前处于难治/复发状态的急性白血病患者,移植后早期给予预防性DLI,并定期监测患者的MRD状态,根据MRD状态和是否发生GvHD给予患者多次的DLI。这种策略可以显着降低患者移植后的疾病复发率(3年:32.4%),并最终改善DFS(3年:50.3%)。此外,对于移植后出现疾病复发、并且在诱导化疗+DLI后达到完全缓解的患者,定期监测MRD状态,随后根据DLI后的MRD状态和是否发生GvHD给予患者反复多次的巩固化疗+DLI。这种策略明显降低了再次复发率(22% vs 56%, P<0.0001),但并未增加TRM(9% vs 6%, P=0.064),并最终改善了患者DFS(71% vs 35%, P<0.0001)。

        (2)NK细胞输注:NK细胞输注是机体抗肿瘤免疫中的重要细胞。但是,由于NK细胞数量有限,因此应用NK输注防治移植后疾病复发的临床研究一直进展缓慢。随着体外NK细胞扩增技术的发展,2017年,NK细胞输注用于防治移植后疾病复发的临床研究取得了重要进展。美国MD Anderson癌症中心的研究证实,对于接受Haplo-HSCT的高危急性髓性白血病(AML)患者,在移植后早期给予多次体外扩增的NK细胞输注是安全的,没有患者发生输注相关的不良反应和3~4度急性GvHD,仅有54%的患者发生1~2度急性GvHD。并且,与未接受NK细胞输注的患者相比,接受NK细胞输注的患者有更快速的NK细胞重建、更低的病毒感染率和疾病复发率。

        (3)CAR-T输注:CAR-T输注是近年来细胞治疗领域的热点。2017年,越来越多的学者将这一技术用于治疗HSCT后出现的疾病复发,并取得了可喜的疗效。美国的一项研究应用供者来源的CAR-T治疗allo-HSCT后进展的B细胞恶性肿瘤。20例患者中6例完全缓解,2例部分缓解,6个月的无事件生存率为39%,尤其是在5例B细胞急性淋巴细胞白血病(ALL-B)的患者中,4例患者达到MRD阴性的缓解。更进一步,中国的一项研究应用供者来源的CAR-T输注治疗Haplo-HSCT后复发的ALL-B。6例患者中5例达到MRD阴性的缓解,经历了8次1~3度的细胞因子释放综合征,1例出现2~3度急性GvHD。上述这些研究证实了allo-HSCT后供者来源的CAR-T输注是安全的、有效的,即使是在Haplo-HSCT后,CAR-T输注也是可行的。

        2、微移植

        在既往研究的基础上,2017年关于微移植的研究继续取得进展。一项多中心临床试验调查了HLA不合的微移植在新诊断的老年AML患者中的疗效。该研究把185例老年患者按年龄分为4组:60~64岁、65~69岁、70~74岁和75~85岁。总体缓解率为75.1%,各年龄组之间没有明显差别。30.8%的患者达到供者微嵌合,中性粒细胞和血小板的恢复时间分别为12 d和14 d。1年的NRM分别为10.2%、0、3.4%和26.0%,仅有2例患者出现严重的急性GvHD;1年的OS分别为87.7%、85.8%、77.8%和51.7%(P=0.04)。这些结果提示,对于老年急性白血病患者,微移植或许可以成为一种安全有效的治疗选择。

        3、靶向药物在allo-HSCT患者中的应用

        (1)PD-1阻断剂:近年来,一些研究已经证实了PD-1阻断剂在治疗复发的血液恶性肿瘤中的重要作用。但是,由于其阻断了PD-1/PD-L1通路、增强了T细胞的功能、存在诱发重度GvHD的潜在风险,因此,allo-HSCT后应用PD-1阻断剂治疗疾病复发的资料非常有限。2017年,一些研究调查了PD-1阻断剂治疗allo-HSCT后复发的淋巴瘤的疗效。其中,美国的一项多中心回顾性研究纳入了31例allo-HSCT后复发的淋巴瘤患者。研究证实,总体治疗反应率为77%,15例完全缓解,8例部分缓解,中位随访428 d后,68%的患者存活。但是17例患者在应用1~2剂PD-1阻断剂后出现GvHD,仅2例患者使用激素治疗有效,8例患者死于GvHD。这些研究证实了PD-1阻断剂在alloHSCT患者中的有效性,但由于其可以诱发严重的GvHD,因此,并不推荐在allo-HSCT后常规应用。

        (2)FLT3酪氨酸激酶抑制剂:近年来,一些研究探讨了FLT3酪氨酸激酶抑制剂作为alloHSCT后维持治疗用于FLT3-内部串联复制(ITD)阳性AML患者的疗效。一项研究调查了FLT3-ITD阳性的AML患者alloHSCT后应用索拉菲尼作为维持治疗的疗效。27例患者中25例处于完全分子生物学缓解、并长期存活。1年OS和PFS分别为(92% ± 6%)和(92% ± 5%)。11例患者出现1~2度的治疗毒性,4例患者停药。13例患者出现慢性GvHD,其中4例为广泛性慢性GvHD。这项小样本研究证实了FLT3酪氨酸激酶抑制剂作为allo-HSCT后维持治疗的可行性。目前,一项大规模的国际多中心Ⅲ期随机对照研究正在进行(NCT02997202),以期进一步证实FLT3酪氨酸激酶抑制剂作为allo-HSCT后维持治疗在FLT3-ITD阳性AML患者中临床疗效。

        (3)其他靶向药物:2017年,其他一些靶向药物,如:依鲁替尼(ibrutinib)和恩西地平(enasidenib),在allo-HSCT后的应用也逐渐被关注。一些小样本研究评估了这些靶向药物在alloHSCT患者中应用的可行性。未来,需要更多证据证实其疗效。

        总之,近年来Haplo-HSCT的发展,使Haplo-HSCT进入人人都有供者的新时代;一些新技术的应用,不仅使HSCT技术更安全,而且也可能对整体移植免疫领域带来革命性冲击,改变人们的理念与实践。但是,在这一领域,仍存有许多问题有待今后的研究来解决,例如:如何选择最佳的移植供者(在某些特殊情况下,是选择单倍体相合亲缘供者,还是选择HLA相合同胞供者)、如何进一步优化恶性血液病的复发防治体系(如何将DLI、CAR-T输注、NK细胞输注和新的靶向药物进行有效的整合)等。

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