基础医学

Nature:器官怎么保持固定大小不变

作者:佚名 来源:生物谷 日期:2017-10-07
导读

          各位读者小的时候都听过匹诺曹的故事,说谎了鼻子就会变长;日本动画《One Piece》的男主角路飞,也有能随心所欲变长变短的手脚。然而现实中呢?鼻子变长什么的都是爸爸妈妈吓唬人的!

关键字:  器官 

        各位读者小的时候都听过匹诺曹的故事,说谎了鼻子就会变长;日本动画《One Piece》的男主角路飞,也有能随心所欲变长变短的手脚。然而现实中呢?鼻子变长什么的都是爸爸妈妈吓唬人的!路飞也只是个动画里的人物,不然奇点糕早就一米八了!确实,虽然癌组织会无限制地生长,可我们正常的组织器官一直都是乖乖的,在成年之后几乎不会有什么大小上的变化。那么,大家有没有想过,器官到底是怎么保持固定大小不变的呢?

        8月31日出版的《自然》封面故事为我们解开了这个谜团。斯坦福大学的LucyErin O’Brien 助理教授和她的团队发现,细胞的凋亡和干细胞的分裂是始终保持一致的,凋亡了多少细胞,就会分裂多少新细胞。通过对成年果蝇中肠[1]的研究,他们确定了一种名为E-cad—rho—Egfr的反馈调节机制,机体就是通过这种精确的调节,保持了稳定的总细胞数和器官的大小。不要被这个机制的名字吓倒了,具体怎么回事,请听奇点糕一一道来~

        首先,凋亡上皮细胞和分裂干细胞数量真的一致吗?LucyErin O’Brien博士和她的学生Jackson Liang博士花了很多时间思考这个问题。他们对果蝇中肠进行标记,让所有新生细胞都表达绿色荧光蛋白。随着时间的推移,表现出荧光的细胞数量呈线性增加;4天以后,该区域所有的细胞都出现了绿色荧光,但细胞总数保持了稳定。那看来确实是“阵亡”了多少就补上多少呢。

        “细胞凋亡和干细胞分裂保持一致是很重要的。要是它们不这样的话,你的器官要么像得了癌症一样不停生长,要么就会萎缩了。”O’Brien博士这样说。为了进一步研究凋亡和分裂之间的关系,研究者尝试对凋亡进行了抑制,结果发现,随着凋亡的上皮细胞减少了,分裂的干细胞也减少了!不得不说,这看起来像是干细胞知道死亡的同伴减少了,所以并不着急去补充队伍呢。细胞间可以进行信息交流已经不是什么新鲜新闻了,这次干细胞又是从哪里得到的消息呢?一种叫做E-钙粘素(E-cadherin,E-cad)的蛋白吸引了研究者的注意。

        在过去的研究中,研究人员发现小鼠肠道中上皮细胞上的E-cad能够抑制干细胞的分裂;而狗的肾上皮细胞凋亡时,E-cad则会被凋亡蛋白酶降解。在果蝇中肠的凋亡细胞中,研究者也观察到了E-cad的减少。当研究者在上皮细胞中敲低了E-cad基因,原本随着抑制凋亡而减少的干细胞分裂竟然解除了!最后,细胞总数增加了70%,组织出现了明显的增生。还有一项令人惊讶的发现:伴随着E-cad的敲低,干细胞的表皮生长因子受体(Egfr)表现出了明显的激活。Egfr与细胞内多种生化反应有关,对Egfr的激活可以促进果蝇中肠干细胞的分裂,而影响Egfr表达或活性的突变可能导致癌症。敲低上皮细胞E-cad之后,有更多的干细胞Egfr被激活,开始分裂。当阻断Egfr激活,分裂的干细胞又减少了。这说明,E-cad的缺失促进干细胞的分裂,这个过程里Egfr的激活不可或缺。stem-cell-1024x415E-cad和Egfr可不是近几年才出现的新鲜玩意儿,它们都翻来覆去地被研究了几十年了。不过在细胞周转方面发现它们之间有联系,这还真是出人意料。

        “这就像你在不同地方交下的老朋友,有一天你突然发现其实他俩认识,还关系匪浅。”O’Brien博士说,“更有趣的是,E-cad和Egfr分别与特定的癌症有关系。或许实际上,这个机制的失调也是它俩合作促进肿瘤发展的原因。”不过看起来E-cad和Egfr的关系也并没有很熟。对于凋亡细胞的“召唤”,只有很近距离的一些干细胞Egfr发出了“回应”,稍远一些距离的干细胞Egfr则没有激活。研究者们猜测,在E-cad和Egfr之间应该存在一种信号分子传递消息。他们检测了一些相关的因子,发现一种表皮生长因子的蛋白酶rhomboid(rho)在E-cad敲低时,表达显着升高,并且在E-cad过表达时受到抑制。rho是一种细胞内作用的酶,可以剪切表皮生长因子的前体,有助于激活Egfr。研究者们对rho的作用进行了验证,发现上皮细胞E-cad可以通过抑制rho的表达,减少表皮生长因子的分泌,进而抑制干细胞Egfr。Stem-cell-therapy-review-ipsC那么现在E-cad—rho—Egfr通路就浮出水面了。当果蝇中肠上皮细胞开始凋亡,凋亡细胞表面的E-cad逐渐丢失,使rho表达升高,表皮生长因子分泌增加,激活Egfr,促进干细胞的分裂;反之当凋亡停止,E-cad-rho-Egfr通路就会抑制干细胞分裂。这个反馈机制确保凋亡细胞数量与分裂细胞数量始终一致。这种微妙而精准的平衡维持着我们体内的器官的大小和形态。

        O’Brien博士这样解释干细胞与上皮细胞的关系:“我们常常会把干细胞放到‘聚光灯下’。它们是神奇的细胞,拥有特殊的力量,能够更新和再生器官。然而实际上它们并不是起主导作用的那一个。至少在成熟组织中,干细胞只是安静地等待它分化的伙伴发出信号,通知它们开始行动。”当然了,这是正常细胞才会有的平衡,癌细胞可没这么节制,只要有机会,它们就会无休止地生长下去。阐明了器官大小的维持机制,也可以帮助理解肿瘤的发生发展吧。

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