预防医学

胆固醇与机体健康之间的关系

作者:佚名 来源:生物谷 日期:2017-09-12
导读

          “胆固醇”似乎是威胁大众心血管健康的“大恶魔”,人人避之不及。诚然,胆固醇水平的增高会提高人们患心脑血管疾病以及其它相关疾病的风险,而胆固醇作为细胞膜的组成成分以及重要的信号传导分子,其对于维持机体的稳态同样具有积极的意义。针对近段时间以来关于胆固醇与人体健康相关领域的研究进展,进行简要的盘点,希望读者朋友们能够喜欢。

关键字:  胆固醇 | 机体健康 

        “胆固醇”似乎是威胁大众心血管健康的“大恶魔”,人人避之不及。诚然,胆固醇水平的增高会提高人们患心脑血管疾病以及其它相关疾病的风险,而胆固醇作为细胞膜的组成成分以及重要的信号传导分子,其对于维持机体的稳态同样具有积极的意义。针对近段时间以来关于胆固醇与人体健康相关领域的研究进展,进行简要的盘点,希望读者朋友们能够喜欢。

        1. Ame J Car:胆固醇晶体或可作为心脏病的诊断标志物

        DOI: dx.doi.org/10.1016/j.amjcard.2017.07.075

        最近,来自密歇根州立大学的研究者们对240名急诊室患者进行分析发现了患者体内的胆固醇晶体与心脏病发病之间的关系。

        该研究的首席作者,来自MSU的首席心血管专家George Abela分析了阻塞心脏病患者心脏动脉的物质成分,发现其中有89%的患者该部位存在过量的胆固醇晶体沉积。相关结果发表在最近一期的《American Journal of Cardiology》杂志上。

        这些晶体是由患者心脏中沉积的斑块所释放的,其中同时含有脂、钙以及其它成分。随着这些物质在动脉血管中的不断积累,将最终导致动脉粥样硬化的发生。

        "我们之前的研究发现,当胆固醇分子从液态转变为晶体状态时,体积将会明显增大",Abela说道:"胆固醇分子在血管中的扩张会导致血管壁的破裂、阻塞血液的流动,进而导致心脏病以及中风等疾病的发生"。

        心脏病患者病发时会被送入急救室,而Abela等人则利用此便利将患者体内的斑块吸出进行分析。他们发现这些大体积的晶体团块能够突破斑块以及动脉血管壁的阻隔进入心脏,进而阻断血流导致病发。

        "如今我们知道这些大规模的晶体沉积是导致心脏病发作的重要原因之一",Abela说道。这项研究同时验证了此前所发现的胆固醇晶体能够激活炎性因子,例如IL-1b等等。

        "如今,我们发现这些胆固醇晶体在阻塞血管方面的具体影响,因此通过靶向这些晶体设计药物或许能够降低心脏损坏的风险",Abela说道。

        2. European Heart Journal:新型疫苗可有效降低胆固醇,抵抗心血管疾病的发生

        DOI: 10.1093/eurheartj/ehx260

        根据最近一项研究,一类用于降低血液中胆固醇含量,缓解脂肪过高引发的动脉血管过窄的疫苗类药物在小鼠水平的试验结果良好,目前正准备进行I期临床试验。

        该文章发表在最近一期的《European Heart Journal》杂志上,这一研究首次证明该疫苗能够在遗传修饰的小鼠中诱导抗PCSK9的抗体的产生。PCKS9是一类酶,主要作用是阻止低密度脂蛋白的清除。

        血液中低密度脂蛋白胆固醇含量的升高,一方面是由于遗传因素,另一方面是由于饮食以及生活习惯。这一症状会导致患心血管疾病风险的增高。目前,由于动脉粥样硬化导致的心血管疾病的死亡几率已经远远超出了感染性疾病。一些药物,例如他汀类,能够起到降低低密度脂蛋白的效果,但需要经常性的服用,而且在一些患者中还会出现副作用。目前刚刚得到批准的降低胆固醇的药物是靶向PCSK9的单克隆抗体。该药物效果显著,但缺点在于维持周期较短,因此用药成本较高 。

        最近发表的这一文章则表明AT04A疫苗,在给小鼠皮下注射之后,能够降低因摄入高脂饮食而产生的动脉粥样硬化症状。此外,该疫苗所诱导产生的抗体水平能够在相当长的一段时间内维持较高水平。

        PCSK9由肝脏产生,它能够锁住胆固醇受体,从而降低其清除低密度脂蛋白胆固醇的能力。注射疫苗之后,AT04A能够诱导机体产生大量的阻断性PCSK9抗体,因此LDL胆固醇受体的活性得到上调。

        2015年,奥地利维也纳大学开始了相关的I期临床试验,检测了AT04A疫苗在健康人中的毒性与活性,相关结果预期于今年年底完成。

        3. 基因疗法或可降低血脂与胆固醇

        最近,来自宾夕法尼亚大学医学院的研究者们进行的两项研究表明,通过注射抗体,能够降低血液中的脂肪含量,进一步缓解由动脉壁上沉积的脂肪、胆固醇等物质引起多的冠状动脉硬化的症状。

        这项新型的技术靶向的是一类叫做ANGPTL3的蛋白质,该蛋白能够调节清除血液中甘油三酯的酶的活性。近年来的一些研究显示ANGPTL3的基因突变能够降低血液中甘油三酯、LDL胆固醇以及HDL胆固醇的水平。

        根据最近发表在《新英格兰医学杂志》上的一篇文章,研究者们通过对小鼠以及人体的ANGPTL3蛋白进行研究,发现通过注射抗体(evinacumab)的方式抑制ANGPTL3的活性能够降低患者体内76%的甘油三酯的水平以及23%的胆固醇的水平,小鼠模型也证明该疗法能够缓解动脉硬化的症状。

        研究者们还对188000名参与者进行了遗传学检测,结果显示携带ANPGTL3突变的个体相比对照组患冠心病的几率要低40%左右。

        “在临床治疗中,我往往会遇到许多甘油三酯水平很高的患者,但目前的的治疗手段都无法有效地降低甘油三酯的水平”,该研究的共同作者,来自医学院的心血管医学助理教授Richard L. Dunbar博士说道。“这一发现告诉我们ANGPTL3的突变与高血脂之间存在一定的因果关系,或许这可以成为可用的治疗手段”。

        在另外一项研究中,研究者们通过小鼠与人体试验发现了相同的现象,在这一试验中,写道ANGPTL3突变的人群患冠心病的几率相比对照组要低34%。

        4. 关于胆固醇 你不得不知道的事实

        胆固醇对你的健康至关重要,因此了解不同种类的胆固醇及如何影响它们的含量至关重要,一名心脏病专家如是说。

        “好的胆固醇——高密度脂蛋白(HDL)可以回收体内的胆固醇和脂肪。”Alex Garton博士说道,他是位于宾夕法尼亚中部的PinnacleHealth心血管病研究所一名非侵入性心脏病学专家。

        “我们称为坏胆固醇的低密度脂蛋白(LDL)之所以坏,是因为任何残留的LDL都会沉积在血管中,增加血管疾病的风险,HDL能够帮助机体再利用这些坏胆固醇。”Garton在一次新闻发布会中这样解释。

        总胆固醇水平是具有欺骗性意义的数据,因此了解机体中好、坏胆固醇的水平很重要。

        “血液中的LDL应该保持在130 mg/d以下,但是100mg/dL是最佳水平。”美国国立心脏、肺、血液研究所这样认为。

        HDL的含量应该高于40 mg/dL,高于60 mg/dL更好。

        但是胆固醇水平只是诸多指标中的一部分。Garton说道:“吸烟、具有高血压或者早期心脏病家族史也会增加病人的胆固醇相关疾病风险。这些因素实际上会降低LDL水平,预示着病人具有心脏病风险。”

        其他因素也会增加低LDL风险,包括糖尿病、肥胖、不健康胆固醇水平家族史等。

        美国心脏病协会推荐所有的20岁及其以上成年人酶4-6年进行一次胆固醇和其他传统心脏病风险因素检查。

        Garton补充说高胆固醇常常不会有什么症状,这意味着常规检查是保护自己的最佳方式。

        5. 两种新型胆固醇药物可以打败他汀类药物,但价格高昂

        DOI: 10.1056/NEJMoa1615664

        新研究发现两种注射药物对胆固醇水平的降低比他汀类药物更多,具有阻挡心脏病或中风发作的潜力。

        然而,服用其中一种药物一年需要花14000美元(约合人民币96000元),有些心脏专家提出疑问,这两种昂贵的药物是否具有值得为之花掉高昂费用良好表现。

        这两种药物是, evolocumab (Repatha) 和 inclisiran,两者都是针对PCSK9,即一种调节肝脏处理低密度脂蛋白胆固醇(即“坏”胆固醇)能力的酶。通过阻止这种酶,药物能带动身体筛选胆固醇。

        临床试验结果显示,在因为心脏疾病已经病服用他汀类药物的病人身上,evolocumab和15%的重大心脏变故风险降低有关联。这些变故包括心源性猝死、心脏病、中风、需要住院的心绞痛,以及重新打开阻塞动脉管的手术。

        “Evolocumab也与20%的心脏病、中风、心源性猝死风险降低有关“,领队研究员、伯明翰与妇女医院的心血管医学主席Dr. Marc Sabatine说。

        “对于患有心脏和血管疾病且已经在服用他汀类药物的病人来说,我们现在已知加入evolocumab能减少未来的心脏病发作或中风风险,且这个药物的作用是安全的,“ Sabatine说。

        不幸的是,evolocumab并不能降低一个人的整体死亡风险,或者说他们的因心脏疾病死亡风险,纽约长老会/哥伦比亚大学医学中心的心血管教研主任Dr. Gregg Stone提示到。

        “对我来说,失望的事情莫过于服用药物与否药物在死亡数量上没有区别,“Stone说道。

        Sabatine说,evolocumab,一年花费14000美元的药物,已经在市场上两年了。它的作用机制是使用人工抗体来屏蔽肝脏中的PCSK9受体。

        相比之下,inclisiran是一种下一代PCSK9抑制剂,它能减少肝脏产生酶的能力,英国伦敦帝国学院领队研究员Dr. Kausik Ray解释道。

        Ray的团队发现,inclisiran可以比他汀类药物额外降低30%-50%的胆固醇水平。

        除此之外,inclisiran能持续更长的药效,这意味着病人不用频繁地去找医生注射胆固醇阻滞针,纽约大学郎哥医学中心的内科医生Dr. James Underberg说。

        使inclisiran产生最佳药效的剂量为,病人先打一针,然后三个月后再打一针加强针,Ray说到。之后他们可以等六个月再打下一针。

        相比之下,使用evolocumab的话,病人需要每个月或每两周注射一次。

        “一年3-4针与12-24针相比,会让病人会更方便,”Underberg说。

        研究人员报道,根据安全数据,这两种药物都没有严重的不良影响,副作用比他汀类药物还小。

        但是心脏专家并不相信这些药物的益处对得上它们的花费,至少对大部分病人来讲。

        领队心脏病专家Dr. Donald Lloyd-Jones说, “这些结果比较平庸,并没有达到我们的期望,” 他是Northwestern University预防医学首席长官和美国心脏协会发言人。

        “我们应该仍然将这些药物留给那些他汀类药物已经不起效果的高风险病人,如果这些药物的价格是现在这样的话,“Lloyd-Jones说。

        Underberg和Stone指出,evolocumab能减少两年内1.3%的心脏病或中风的绝对风险,以及3年2%的风险。

        那意味着有大约74位高风险病人必须接受两年治疗来防止心脏病、中风发作或因心脏疾病死亡。50名病人需接受三年治疗。

        按照这个速率,五年后,只有17名病人需要被治疗。

        “通常来说,这些药物会留给高风险病人,治疗作用在他们身上会更大,” Stone说。

        这两项临床试验的结果被发表在New England Journal of Medicine杂志和举办于美国华盛顿特区的American College of Cardiology年会演讲上。

        6. 研究人员发现降低胆固醇的新靶标

        DOI: 10.1016/j.bcp.2017.02.006

        在一项发表在Biochemical Pharmacology上的新研究中,圣路易斯大学的研究人员检测了一种叫做REV-ERB的核受体调节胆固醇代谢的方法。他们的发现表明靶向这个核受体的药物可以降低动物模型中低密度脂蛋白(LDL)胆固醇的水平。

        来自圣路易斯大学药理学和生理学系主任Thomas Burris博士研究了细胞的核受体信号,这是机体许多生理过程背后涉及的细胞信号系统。他发现了可以调节核受体的天然荷尔蒙,并为了开发治疗疾病的药物而合成了一种可以靶向这些受体的化合物。这些受体中的一个就是REV-ERB,一种扮演多种角色的蛋白。此前,Burris及其同事已经研究了它在调节哺乳动物生物钟中的作用。为了研究核受体与糖尿病及肥胖的联系,Burris及其同事利用来自美国国防部1362032美元的基金支持,研究了REV-ERB在调节胆固醇代谢中的作用。

        胆固醇是细胞膜的必需成分之一。动脉粥样硬化就是胆固醇代谢紊乱所致。像抑制素这类药物可以降低LDL胆固醇水平及动脉粥样硬化风险,但是并不是对所有人都有效,同时部分病人由于副作用而停药。因此急需新的降低胆固醇的药物。

        核受体可以调节像生长、发育、代谢稳态等生理过程。REV-ERB就是其中一个可以通过结合特定的DNA序列限制靶基因转录的核受体。过去数十年的研究已经表明REV-ERB在代谢通路中发挥着重要作用。过去的数据表明REV-ERB缺陷会扰乱脂质代谢,缺乏REV-ERB的小鼠LDL和总胆固醇水平都显著增加。同样,在Burris过去的一项研究中,他发现REV-ERB具有抑制几种胆固醇相关酶基因的作用,通过药物激活REV-ERB可以导致这些基因的进一步抑制,这与胆固醇水平降低相关。

        这项新研究的结果进一步揭示了REV-ERB直接或间接调节胆固醇代谢的方式,表明靶向REV-ERB可能是临床上一种抑制LDL胆固醇水平的有效方法。

        7. Cancer Res:前列腺癌细胞储存胆固醇为生长提供燃料

        DOI: 10.1158/0008-5472.CAN-16-2738.

        科学家们很早就知道晚期前列腺癌和血液中高水平的胆固醇存在关联但是一直无法确定因果关系。最近来自杜克癌症研究所的研究人员发现癌细胞会劫持并储存胆固醇为癌细胞的生长提供动力。发现这一过程可以帮助找到控制胆固醇在肿瘤中积累的更好方法,或可改善前列腺癌病人的生存率。

        相关研究结果发表在国际学术期刊Cancer Research上。

        “前列腺癌细胞,以及一些其他实体肿瘤,会比正常细胞含有更高的胆固醇水平。所有细胞的生长都需要胆固醇,但是胆固醇含量太高会刺激细胞出现生长失控。

        前列腺癌细胞会以某种方式绕过细胞内调节胆固醇水平的控制开关,使胆固醇在细胞内积累,这一过程还没有得到深入了解。在该研究中我们发现了前列腺癌细胞如何做到这一点。”文章作者Donald McDonnell这样说道。

        研究人员首先在前列腺肿瘤中发现了一些参与胆固醇调节的基因,其中一个叫做CYP27A1的基因其表达产物是细胞内胆固醇水平调控机制中的一个关键成分。他们发现在前列腺肿瘤中,CYP27A1基因的表达明显更低,对于侵袭性癌症患者来说更是如此。该基因表达的下调会关闭细胞对胆固醇水平的感知,这样就会导致胆固醇在肿瘤细胞中的积累。获取了更多胆固醇的前列腺癌细胞就会获得一种生长优势。

        “如何恢复细胞内的胆固醇水平调控机制以及是否有方法能够缓解因CYP27A1表达缺失导致的胆固醇摄取增加还需要进一步确定。”McDonnell这样表示。

        他还说单独使用他汀药物或许有所帮助但可能还不够,肿瘤细胞还会通过对胆固醇合成过程的调节来进行补充。他们目前还在进行相关研究,包括寻找诱导细胞排出胆固醇的方法,逆转对CYP27A1的抑制以及筛选一些能够阻断胆固醇合成的化合物。

        8. Nat Chem Biol:挑战常规!胆固醇本身就是一种信号分子

        doi:10.1038/nchembio.2268

        长期以来,科学家们对胆固醇感到困惑。它在生物学上是必需的;它明显也是有害的。没有人知道在细胞内胆固醇最为丰富的细胞膜中,它到底发挥什么作用。

        如今,在一项新的研究中,来自美国伊利诺伊大学芝加哥分校的研究人员利用一种开创性的光学成像技术准确地揭示出胆固醇在细胞膜内的位置和运动。他们取得的令人吃惊的发现是除了胆固醇的很多其他的生物学作用之外,它也是一种让信息进行跨膜传送的信号分子。相关研究结果近期发表在Nature Chemical Biology期刊上,论文标题为“Orthogonal lipid sensors identify transbilayer asymmetry of plasma membrane cholesterol”。

        论文通信作者、伊利诺伊大学芝加哥分校化学教授Wonhwa Cho说,“胆固醇是一种脂质分子,因它与心血管疾病存在关联而受到媒体的负面报导。它已得到非常好的研究,但是人们对它的细胞功能知之甚少。它的作用是什么?它是一种不好的脂质?当然不是---比如,在大脑中,脂质大约占了一半,而且胆固醇是大脑中最为丰富的脂质。”胆固醇缺乏能够导致多种疾病,而且它是合成体内十几种左右类固醇激素的起始材料。

        Cho的早前研究已证实胆固醇与很多调节分子(大多数是细胞蛋白)相互作用。

        Cho说,“我们已知道它能够在细胞调节(比如增殖或发育)中发挥着重要的作用。我们也知道提高胆固醇水平的高脂肪饮食与上升的癌症发生率存在关联。这是如何实现的仍未得到充分的理解。”

        他说,从概念上讲,最大的问题之一就是一种调节性的或进行信号转导的脂质应当仅仅短暂地存在以便传递信息。

        他说,“但是,胆固醇一直都在那里。”细胞膜含有高达90%的细胞总胆固醇,而且胆固醇大约占细胞膜脂质的40%。

        胆固醇让细胞膜(实际上是双层脂质分子)保持稳定性。胆固醇聚集在“脂筏”中。脂筏被认为作为一种平台供其他的信号分子发挥作用。

        Cho说,“但是,在这项研究中,我们证实单个胆固醇分子本身就是信号触发物。”

        Cho说,在此之前,科学家们认为胆固醇在于在细胞膜的双层中,“而且可能更多可存在于内层中。但是,我们首次实时地在活细胞中同时测量了胆固醇在细胞膜内层和外层中的水平。我们证实胆固醇主要存在于外层中。”

        他们发现胆固醇大约占细胞膜外层的40%,大约仅占内层的3%。当对一种特定的细胞刺激作出反应时,内层中的胆固醇数量增加了一倍多,而外层的胆固醇水平下降了同等的数量。

        他们也发现尽管在正常的细胞中,胆固醇在内层中的浓度较低,但是在癌细胞中,它具有比较高的浓度。Cho说,“我们在很多不同的细胞系中验证了这一点。”

        这项新的研究有助认识降低癌症风险的他汀类药物产生的副作用也有积极的一面。Cho和他的同事们发现利用一种他汀类药物处理细胞会降低细胞膜内层中的胆固醇水平,从而导致细胞生长受到抑制。Cho说,这提示着一种通过药物调节细胞胆固醇水平来治疗癌症的新方法。

        他说,“我认为我们只是初步了解胆固醇的调节作用。我们有很多未发表的数据表明胆固醇参与一系列细胞过程和调节。”

        Cho说,胆固醇等脂质分子“是很难研究的”,这是因为它们不能像大多数生物学分子那样溶解于水。这使得开发定量检测它们的技术非常充满挑战性。

        他说,“我们不得不设计一种新策略。”6年前,他和他的同事们开发出一种光学成像技术,从而允许对活细胞中的脂质直接地进行定量检测。他们利用一种荧光传感分子对一种脂质结合蛋白进行标记,当这种蛋白结合脂质时,这种荧光传感分子会改变颜色。这种颜色变化可指示结合到游离脂质分子上的脂质结合蛋白的比例,从而让他们测定在细胞膜的一个给定的位置上有多少数量的脂质。

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