眼科

眼表抗生素给药途径新览

作者:伊文 来源:惟视眼科 日期:2017-09-10
导读

         传统局部眼药的不足 因鼻泪引流和角膜通透性限制,为了保证药物治疗浓度必须频点滴眼剂,如此却造成了病人依从性差和起始药物过量后续药物不足的剂量波动。 鼻泪引流:通常泪膜体积为7l,约3l 的药液可以稳定融合进泪膜。因为鼻泪引流存在,药液的停留时间不超过2min最终仅5%的药物可以转移进角膜。进入鼻腔的药物不仅造成药物浪费,还会因吸收产生相关副作用。 角膜上皮和结膜屏障:角膜上皮基底细胞存在紧密连接

关键字:  眼表抗生素 

        传统局部眼药的不足

        因鼻泪引流和角膜通透性限制,为了保证药物治疗浓度必须频点滴眼剂,如此却造成了病人依从性差和起始药物过量后续药物不足的剂量波动。

        鼻泪引流:通常泪膜体积为7μl,约3μl 的药液可以稳定融合进泪膜。因为鼻泪引流存在,药液的停留时间不超过2min最终仅5%的药物可以转移进角膜。进入鼻腔的药物不仅造成药物浪费,还会因吸收产生相关副作用。

        角膜上皮和结膜屏障:角膜上皮基底细胞存在紧密连接,分子量大于5000Da的药物分子将不能透过。结膜结构与角膜相似,大于20000Da的分子不能透过。当感染性角膜炎发生时,角膜的通透性发生较大提升。

        眼表抗生素转运新途径

        1.纳米微粒(Nanoparticles)

        直径介于10-100纳米的微粒具有良好的药代动力学优势,较高的表面积质量比可以携带更多的药物分子,较小的体积可以保证药物迅速细胞微环境。药物分子通过表面吸附、化学共轭、包埋及封装等手段与纳米微粒结合。目前,人们采用金属、非金属、半导体、高聚物和脂质等材料制作纳米微粒,其中高聚物和脂质是热门之选。

        1.1. 高聚纳米微粒(Polymeric nanoparticles)

        聚乳酸(PLGA)微粒携带左氧氟沙星及司帕沙星分子,可以使药物在角膜的停留时间明显延长,药物释放时间可延长至24小时。同时,聚乳酸微粒室温中稳定存放数月并且生物相容性良好。

        壳聚糖(chitosan)是从甲壳动物贝壳中提取出的生物一种多糖,它具有黏膜附着特性,同时眼用无毒可以降解。由于它是阳离子水溶性高聚物,因此和疏水性药物的相容性欠佳。为此,当壳聚糖和其他阴离子疏水性物质结合形成两性分子时,其药物携带能力就大大提升。

        丙烯酸树脂(eudragit)这种合成高聚物,被用于单独携带或与壳聚糖联合运载加替沙星、特比萘芬和两性霉素B,实验证实这种剂型可以提高加替沙星的生物利用和匀速释放。

        总之,改良壳聚糖两性纳米微粒因其明显提高生物利用度和充足的角膜停留时间的特性,成为目前最有前景的高聚物微粒。

        详细试验研究信息请见下表:

        1.2. 固体脂质纳米微粒(Solid lipid nanoparticles)

        固体脂质的相容性和降解性使其成为一种无毒的眼表固相微粒,各种甘油酯、游离脂肪酸、蜡质或类固醇都可以制造脂质微粒。其亲脂特性可以缓慢释放脂溶性药物,同时可以防止药物降解、延长和协助药物附着于泪膜的脂质层。而脂质微粒可形成乳化表面增加组织通透性,便于药物吸收。

        硬脂酸、卵磷脂、甘油酯等成分分别制作的脂质微粒携带妥布霉素、加替沙星等药物,可以不同程度地提高生物相容性、达到最高药物浓度时间和峰浓度。而实验也证明脂质微粒未曾引起眼部刺激症状。目前研究提示:固体脂质微粒可以中等程度提高药物角膜停留时间,同时期待有更多抗真菌药物的研究出炉。

        1.3. 纳米结构脂质转运体(Nano-structured lipid carriers)

        这类转运体含有纳米级结构的脂质基质,其中含有足量空间可承载更多药物分子,因而易化组织通透性。氧氟沙星与转运体结合用于活体,提高角膜渗透性2倍,同时相比8小时的普通滴眼剂达到12小时的释放时长。抗真菌药物方面,转运体的增效同样肯定。

        2. 黏膜附着剂(Mucoadhesives)

        眼表覆盖着由糖蛋白、脂质、蛋白质、黏多糖、水和电解构成的粘液层,粘液附着是通过药物赋形和粘液层相互作用达到药物转运的途径。

        环丙沙星和含有壳聚糖成分的黏膜附着脂质体结合,成功地提高了兔眼角膜通透性并有效治疗假单胞菌角膜炎。使用甲基纤维素制作的黏膜附着微球携带莫西沙星,在治疗动物葡萄球菌和单胞菌角膜炎时显示出更快的疗效。还有天然植物提取的多糖作为新型黏膜附着剂的报道。罗望子种子中提取的罗望子多糖加入眼药后,显示出3倍的角膜和房水药物浓度提升,不过未发现其可以延长角膜停留时间。

        详细试验研究信息请见下表:

        3. 原位成型水凝胶(In situ forming hydrogels)

        水凝胶是网状交联三维结构,它可吸收大量的水溶液形成均一的胶体。这种高粘度的特性保证其不被眼表机械冲刷干扰,提供长程药物眼表贴附和缓慢释放。水凝胶微环境特别可以保护肽类药物以防酶促降解,而且其释放动力学特性可以通过人为改变成分配比和交联程度加以调节。多糖类如纤维素、壳聚糖及蛋白类如胶原、丝蛋白等天然物质均可用来形成水凝胶,人工合成品如聚乙烯醇、聚丙烯酰胺、泊洛沙姆等也可作为原料。天然物质无毒且相容性好,但存在胶体强度低、变异性大和免疫原性等弊端。相反,合成高聚物胜在标准化制作及性质稳定,但相容性和降解性欠佳。根据水凝胶成胶特性,人们不断在为研发一种原位成胶给药途径而努力。

        研究者利用泊洛沙姆和海藻酸钠制作出一种温度和离子敏感的莫西沙星水凝胶,动物实验表明该剂型可以良好地原位成胶,黏附于角膜并提供稳定的药物释放同时兼顾透明性保证视力不受干扰。在司帕沙星的研究中,壳聚糖和吉兰糖胶组成的水凝胶可以持续12小时释放药物并延长角膜停留时间。近来,综合壳聚糖水凝胶和聚乳酸纳米微粒的复合制剂,验证了其对于通过延长角膜停留时间以增强氟喹诺酮治疗角膜炎的疗效。

        详细试验研究信息请见下表:

        4. 接触镜转运(Contact lenses)

        接触镜肯定的角膜接触时间和良好的相容性成为眼用药物给药理想的新选择。人们通过各种方法将药物与接触镜相结合,包括:

        4.1. 浸泡(Soaking)

        简单的将市面上的接触镜浸泡在药物溶液中以期达到给药效果的设想很难立足,因为这样做虽然可以迅速释放药物但是不能提供长久缓释效果。

        4.2. 分子印刻(Molecular imprinting)

        这种最新的接触镜持续药物释放采用预聚物混合水凝胶,将药物和高分子单体分别制备,成胶时高分子物质包围药物分子进而形成适宜的接触镜。制作时可根据药物释放速率、透氧性、透光性的要求改变成分配比。分子印刻环丙沙星的接触镜可提供8小时的药物释放,同眼药相比治疗角膜炎疗效相似。

        4.3. 药物涂层(Coating)

        在接触镜上包被一层既考虑透光性和透氧性的药物涂层也是理性的选择。维生素E可以良好地达到这些要求。三种常用接触镜被涂上维生素E同时装载氟康唑,未涂抹维生素E的药物释放时间是1-10小时,而有维生素E包被的接触镜释放药物达1周之久。相似的左氧氟沙星研究中同样显示了这种涂层可以很好地结合药物形成弥散层,维持药物持续释放。

        4.4. 药物植入(Embedding)

        科学家将药物融合进接触镜之中用以治疗感染性角膜炎。佩戴含有加替沙星和环丙沙星的接触镜2天,缓解了大鼠角膜炎模型的症状。

        接触镜改良眼用抗生素用药途径拥有诸多优势,其安全、方便和多种药物选择为治疗提供方便。但其药代动力学和其他应用问题仍需更多研究支持。

        举例如图:为一种益康唑-聚乳酸药物薄膜植入聚甲基丙烯酸羟乙酯水凝胶制作的接触镜中,佩戴10天后的药物释放情况。

        详细试验研究信息请见下表:

        总结

        这些新的眼用抗生素虽提供更好地依从性和疗效,但其依然显示出一些固有的局限性。

        1.更高的费用。

        2.改良的药物转运使得眼内药物浓度较传统治疗更高,这些可能导致眼毒性和副作用。因此,需要更多更深入的临床安全性研究。

        目前,延长抗生素眼表停留时间的新的转运方式研究成果丰富,但具体的药代动力学研究仍需进行。仅有1项接触镜改良庆大霉素用药的研究是在人体完成的,要面对感染性角膜炎这样的临床急症,更多的药理学和疗效试验亟待进行。值得高兴的是,像聚乳酸微粒和接触镜改良方法已经得到FDA的批准用于人体,壳聚糖这样有前景的材料的人体试验值得大家期待。

        最后,多数研究多着眼于氟喹诺酮类药物改进,从业者同样期待抗真菌药和抗病毒类药物的研究进展。

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