重症医学

我们有足够的数据支撑脓毒症的疗效评价

作者:李昶 来源:重症医学 日期:2017-07-14
导读

         我们在过去的几年里已经见证了脓毒症方面一些变化。在2016年,欧洲重症监护医学会及欧洲危重症医学会定义制定特别小组基于序贯性器官功能衰竭评分(SOFA)发表了脓毒症定义的更新(脓毒症-3),同时发布了一款新的评分方法(qSOFA),用于床旁筛查脓毒症高风险因素。曾经明确而成熟的定义及指南现在变得不再如故。

        

        介绍

        我们在过去的几年里已经见证了脓毒症方面一些变化。在2016年,欧洲重症监护医学会及欧洲危重症医学会定义制定特别小组基于序贯性器官功能衰竭评分(SOFA)发表了脓毒症定义的更新(脓毒症-3),同时发布了一款新的评分方法(qSOFA),用于床旁筛查脓毒症高风险因素。曾经明确而成熟的定义及指南现在变得不再如故。这些变化与脓毒症相关研究群体中逐渐出现的不确定性有关,包括:科研人员,临床医生及医疗保障体制。争论的焦点是,提高脓毒症患者生存率可能仅仅缘于“稀释”了“真正”的脓毒症患者样本而做到的。三个期待已久的、多中心、随机、对照临床试验(RCTs)发现基于指南的治疗与“常规护理”比较并未获得益处。

        这些进展使得许多临床医生体会到脓毒症治疗规范不仅已经改变,而且我们缺乏随机对照试验数据来指导救治工作。当那些世界顶级专家被要求总结其几十年来努力工作教授我们关于脓毒症的定义及治疗方法时,他们总是反复地说:“早鉴别、早治疗”。当我们问及如何识别一个患者得到完全复苏时(如果有客观数据可用时),专家们总是回答说:“用你们最好的临床评价方法”。而且,当我们讨论qSOFA与全身炎症反应综合征(SIRS)之间的是非曲直、脓毒症-3与脓毒症早期定义的比较,以及准确的流行病学特点等等时,使得一线临床医生和质量控制管理者倍感迷惑。

        脓毒症定义及治疗的不确定性是具有挑战性的。美国联邦医疗保险与医疗补助计划(CMS)中心目前已经认识到,对于脓毒症治疗需要标准化----达到这个目标可能需要工作几十年。CMS早期被称为SEP-1,于2015年10月1日生效,并要求全美国医院提交那些按照脓毒症联邦医疗保险获益的(表1)针对脓毒症早期集束化治疗3小时、6小时数据----准确的说是有感染嫌疑,符合两个或更多SIRS诊断标准,以及脓毒症诱导的脏器功能衰竭的证据(表2)患者。

        批评者警告说,CMS这一计划存在许多缺陷,而且可能使得患者的救治更易于恶化(;表3)。观点聚焦于脓毒症治疗的不确定性(如,有限证据关于无休克脓毒症患者早期抗生素治疗)以及SEP-1评价方法(如,“全或无”方法对集束化治疗依从性进行量化;对于那些经过初始容量复苏后仍顽固性低血压患者,需要证据证明容量的地位及对组织灌注的评价)。然而,尽管没有一种简单的方法告诉我们是否应该为脓毒症患者提供治疗质量管理,但是我们相信对于脓毒症治疗有充足的证据和共识以支持对其进行评估。

        目前脓毒症的标准化治疗

        作为临床医生,我们工作在一个并不完美的世界里。尽管一些专家争论说,脓毒症的国家计划在获得更好的数据和方法前应该暂停执行,我们并不赞同这一观点。对于健康体系最好的方法是要面对不完美的评价方法以及信息,而不是暂停脓毒症计划----更别说我们关注的关于脓毒症治疗不可否认的美好未来。

        脓毒症是个紧迫问题

        我们知道脓毒症是个费用高、死亡率高的疾病。保守估计,每年死于该疾病美国人超过150000(全世界5000000)。占全美医院死亡率的1/3以上,医疗花费在美国急性疾病单病种住院费用中超过23亿美元,确切的说有大量、需要持续治疗的患者、家庭时隔不久离开了医院。然而,对于公共意识在脓毒症方面仍然很贫乏。与心血管急诊事件比如心肌梗死及休克(即使是毫无经验的人也了解其一般症状)相比较而言,只有一半的美国人知道脓毒症这个术语,只有1/4美国人明确知道脓毒症的关键症状。

        治疗工作

        我们也知道,一如我们对脓毒症的理解不够完善、缺乏RCT阳性数据指导治疗,脓毒症死亡率随着时间推移而增加----所以有些工作必须要做。病死率的下降归因于发现脓毒症病例的下降----所谓的罗杰斯现象----但不全是这样。一些研究仔细地调整了病例的时间顺序,发现病死率事实上是增加的,现有的数据认为脓毒症质量改进计划是可以且能够实施的。

        关于落实良好的脓毒症治疗中关键因素的共识

        SEP-1早期脓毒症集束化复苏治疗的核心包括乳酸水平监测、血培养的获得、使用广谱抗生素,以及起始乳酸水平升高的话应该重复的乳酸测定。低血压患者应该给予30ml/kg的晶体液复苏治疗,如果液体复苏后低血压持续存在可给予血管加压素。而且,如果患者在初始液体复苏后仍然存在顽固性低血压,血管加压素是必须考虑的,容量评估及组织灌注情况必须记录在案。

        除了再评价、记录容量状态及组织灌注水平之外,这些治疗内容无一例外的包含在各机构制定的脓毒症集束化治疗中,同时,也被强制作为2013纽约州立医院脓毒症Royers共识中的组成部分。而且,这些数据那些初始治疗内容具有明确的相关性:对于临床怀疑存在脓毒症患者进行医疗卫生系统允许范围内的乳酸测定、血培养、早期使用抗生素,以及对于低血压和/或乳酸水平升高患者给予晶体液弹丸式治疗,可导致死亡率的下降(;表4)。这一数据也支持中等乳酸水平患者的晶体液复苏治疗,而这些患者在SEP-1中定义为感染性休克。

        当然,许多患者临床怀疑脓毒症还需要一些其他证据。但是,在现实工作中即使不是那么完美,对所有怀疑脓毒症患者进行治疗仍然因生存率的净提高而获得益处。(然而,就记录容量状态、组织灌注而言,我们同意批评者提出的通过这样的实验并不能得到确切结果的论点)。

        最近的一些早期目标指导治疗的阴性实验结果并不能改变我们对于脓毒症治疗中关键措施的态度。尽管早期脓毒症程序化复苏治疗并不比PROCESS中31个高容量水平医学中心(或那些参加PROMISE及ARISE研究的中心)常规治疗好,入选两个中心的患者均坚持早期使用抗生素,乳酸测定及液体复苏。然而,我们实际从这些实验中得到的是:(1)“常规治疗”是过去十五年的努力逐步形成的,这些患者目前接受早期抗生素治疗和液体复苏治疗----一般来说ProCESS患者在登记参加实验前接受>21 ml/kg静脉输液治疗;(2)患者在所有的实验中压倒性的获得了脓毒症的关键治疗—76% ProCESS患者在入组前接受了抗生素治疗;(3)如果某一位患者未能提供获得熟练地“常规治疗”,那么他/她将会接受基于ProCESS的标准化治疗,而且,该患者治疗的全程信息将传递到那些美国在液体复苏方面最有经验的治疗中心。

        结果监测不能代替过程监测

        医疗卫生质量的提高是基于组织结构、过程及结果的改进。因为我们的终极目标是降低脓毒症病死率,争议在于我们是否应该授权医院单独报告脓毒症相关病死率。毕竟一个生命获救了,但是医院仍然因为未能采取一项得到推荐的关键性治疗受到了处罚。难道获救的生命不应该比被遗忘的治疗措施更重要吗?

        存在这样一些原因使得单独评估脓毒症相关性病死率并不是一项直接的解决办法。首先,我们不能单纯计算患者因脓毒症住院期间的存活及死亡人数。我们可以计算两家医院之间此类患者数的不同。我们假设对比两家医院之间的数据(图1)。获得那些死亡影响因素(年龄、性别、种族、慢性共患疾病数目及严重程度、获得医疗保健、疾病严重程度、脓毒症病因学等;以及这些相关因素间非线性相关的因素),调整不同住院患者群体以获得一项公平的医院脓毒症相关病死率的风险校对参数是不容易的,这就类似于在SEP-1中要求医院汇报尽可能多的信息一样不容易。

        其次,院内病死率往往因为一些出院操作技巧而出现偏差:一些医院更乐于在患者死亡前紧急让其出院,使得除了30天死亡率的院内死亡率下降。更糟的是,当患者不会很快获得好转,而且,最好的治疗方法转变为安慰性治疗这一事实变得清晰时,患者获得最大利益(使其获得平静的死去)与医院业绩评估(使患者持续生存时间足够其转至其他医疗机构)获益之间愈发紧张。而且,尽管我们希望内科医生能够持续关注患者,我们仍然不能将其设计为挤压患者最大利益的系统。目前,将集束化编码整合到病死率中的最佳方法仍不明确。

        第三,过程和结果监测的自相矛盾导致两者间的不一致。一家医院可能提供最好的脓毒症治疗,但是病人仍然会死亡。未提供最好的救治方法(医院已经得到完全控制)统计数字超过死亡人数,而这样的医院最终没有得到完全的控制?

        第四,我们并不知道“最佳的”脓毒症相关病死率。每两到三个美国医院死亡患者中脓毒症占了一个。常见死亡原因:各种慢性疾病,如恶性肿瘤及神经变性疾病。我们能阻止所有的脓毒症相关性死亡的想法是不切实际的。或者我们可以找到最理想的方法,因为测定脓毒症相关病死率发生率的方法仍不明确---换言之,脓毒症是某些注定即将死亡的一部分,但是不应该杀死那些应该生存下来的患者。相比之下,所有那些在医院而没有受到控制性治疗的患者将早期得到最佳脓毒症治疗。

        我们不仅仅是重复之前的失败

        引用肺感染早期使用抗生素治疗过程的平行监测,一些专家已经警告SEP-1可能存在过度使用抗生素、更积极的液体复苏,以及突如其来的并发症,如艰难梭变菌感染。但是,这样的对照对于那些存在潜在性脓毒症的患者来说低估了其风险。

        不同于那些单一感染的患者,那些可能患有脓毒症的患者(如,那些可能因感染导致脏器功能障碍或感染性休克)如果不使用抗生素的话很可能就会死于第二天凌晨。而且,患有这些疾病患者往往是我们非常关注的过度复苏(那些患者心力衰竭或肾脏疾病终末阶段)状态,他们从脓毒症集束化治疗中获得大量好处----这一现象建议我们应该倾向于限制容量复苏,这一方法可以激励液体复苏救治更多的生命。

        脓毒症疗效评估确实能够增加抗生素的使用,特别是对于那些抗生素阴性相关结局的患者(导致多重耐药菌的出现,梭状芽胞杆菌感染)来说。我们期待更好的方法能够快速明确/排除感染,如同具有更好的证据指导患者获得早期的使用抗生素,这样我们就能在经过一段时间治疗后感染仍未经证实情况下,通过停止使用抗生素以降低抗生素阴性相关后遗症出现风险;而且,也能够限制那些明确为感染患者的治疗时间。对于那些具有潜在导致患者脏器功能衰竭或休克患者,缩短抗生素使用时间比限制抗生素使用对于抗生素管理镇者来说是个更好的办法。

        质量评价的结构使我们获得更好的快速治疗方法

        要求医院报告脓毒症相关结果是促进医院建立必要结构以达到促进高质量脓毒症治疗的目的,就其本身来说是重要的。急性心肌梗死病死率下降源于美国心脏病协会“遵循指南”质量提高创新计划,在肌红蛋白测定得到广泛的应用前,我们关于急性心肌梗死的检测存在严重的不足。而且,许多急性心肌梗死患者病死率的下降归因于早期经皮介入治疗,其往往发生于最终确诊检测之前。脓毒症同样也可以刺激改进其合作计划,这就要求他们提前科学的判定脓毒症的诊断与治疗方法。

        我们不会坐等更好的诊断方法

        等待一个最好的(或甚至是比较好的)脓毒症定义是不现实的。我们一直在努力去定义这样一种条件,源于医学的曙光以及短时间内不大可能解决问题。我们知道“脓毒症不是一种疾病,而是一种不明确的病理学综合征”,而且,“并不存在一种诊断检测金标准”。正因如此,所有推荐的脓毒症定义都是不完全的、不完美的、感念化的以及令人向往的。事实上,我们并没有一种金标准来决定患者是否存在感染。痕迹培养及抗生素医嘱在电子病历中作为临床工作的唯一记录,不能区分脓毒症相关与非脓毒症相关脏器功能衰竭。

        我们可能处在分子生物学特性鉴定新时代的黎明时分,但取得成功仍然存在遥远的距离和不确定性。与此同时,当前患者死于脓毒症可获得最好的证据:乳酸的测量,血培养,早期使用广谱抗生素,以及能挽救生命的液体复苏治疗。新的定义是最益于获得的、基于科学现状的,以及支持脓毒症有效集束化治疗的。我们相信所有的医院对于那些怀疑感染的患者治疗上都能够遵循这样的治疗过程。

        现在,很明显,我们完全同意对孤注一掷的捆绑性治疗以及过多的反复的监测采取明确的财政处罚,这些方法不大可能是正确的。但是,SEP-1的核心内容(乳酸测量、血培养、广谱抗生素以及液体复苏)是正确的,而且对于健康体系来说面对有缺陷的方法时,不是离他而去,而是聚焦在如何能够形成脓毒症治疗的关键措施上。

        对于脓毒症成功提高治疗水平,临床医生必须和自己的管理者保持思想的一致,而不是试图挑战这个系统。临床医生不会在强求他们一直进行高水准的测量指标及行为的变化的情况下工作,好像是在监管下工作----或创造。

        结论

        脓毒症是一种主要死亡原因。尽管我们辩论了脓毒症与感染性休克定义与治疗的细微差别,良好的脓毒症治疗核心方法是明确的,现实社会中实现脓毒症集束化治疗能够减少病死率。因此,我们相信对于健康系统来说最好的方法不是逃避----而是对于那些怀疑存在脓毒症的患者激励他们,从而给于好的脓毒症治疗。

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