血液

CD19 CAR-T治疗成人复发性B-ALL的长期生存如何?

作者:于力 来源:临床血液学杂志 日期:2017-06-08
导读

         近年来,基因测序的临床应用使骨髓增生异常综合征(MDS)的诊治亦趋于精准化,某些基因如表观遗传类突变的存在不但可以帮助确定治疗方案,还可预测药物疗效。在恶性淋巴瘤方面,一项对我国NK/T细胞淋巴瘤样本基因组学的深入研究,并通过与临床预后分析相结合,实现了该疾病的精准分层和治疗,成果于2015年7月发表。此外,精准诊疗除了细胞遗传学、组织病理学和分子生物学的结合,还包括很多靶点的出现及靶向药物的应用。精准医学将改变血液病现有的诊断分层和治疗模式,为医学发展带来一场变革。

关键字:  精准医学 | 血液肿瘤 | 分层 |  

一、概述

        近年来,基因测序的临床应用使骨髓增生异常综合征(MDS)的诊治亦趋于精准化,某些基因如表观遗传类突变的存在不但可以帮助确定治疗方案,还可预测药物疗效。在恶性淋巴瘤方面,一项对我国NK/T细胞淋巴瘤样本基因组学的深入研究,并通过与临床预后分析相结合,实现了该疾病的精准分层和治疗,成果于2015年7月发表。此外,精准诊疗除了细胞遗传学、组织病理学和分子生物学的结合,还包括很多靶点的出现及靶向药物的应用。精准医学将改变血液病现有的诊断分层和治疗模式,为医学发展带来一场变革。

        下面针对急性白血病和MDS这两种常见的血液系统恶性肿瘤进行详述。

二、急性白血病的精准分层和治疗

        急性白血病是我国十大高发恶性肿瘤之一,包括AML和急性淋巴细胞白血病两种,其中以AML最为高发。中国急性白血病是一种发病率高、死亡率高、恶性度高、异质性高的“四高”疾病,是35岁以下年轻人中死亡率最高的疾病。以往进行白血病分型诊断主要依靠传统的MIC分型标准。近年来,又添加了MICM分型体系,使急性白血病的诊断更加精准全面。

        急性白血病具有很大的异质性,随着新一代测序技术的迅猛发展,人们逐渐认识到其异质性是多层面的,主要体现在遗传学与表观遗传学两大方面。而目前国内外的单基因或数个基因的单组学单层面分型标准不能精准判断预后,导致疾病复发死亡,临床上急需一种能够对急性白血病进行精准分型、全面区分异质性的方法,用以指导患者的个体化治疗。在以往细胞形态学和细胞遗传学临床分型的基础上,近年来开始探索基因介导的急性白血病分子分型。随着分子组学研究的深入,一些突变已被纳入AML分层体系。然而,多种基因突变往往伴随发生,单一突变已不足以指导临床预后,基于细胞遗传学的基因突变联合分析已成为近年研究热点,并越来越多地被应用于指导AML预后分层,尤其是在中危核型AML。

        2012年发表在新英格兰杂志的一篇基于18个基因的突变与预后的研究结果显示,基于高通量测序技术的多基因联合分析可将中危AML进一步分为预后不同的3组。我国亦有学者应用高通量靶向测序技术在急性白血病分子分型中开展了一系列卓有成效的研究,针对中危AML患者进行111个基因的靶向深度测序,建立了基因突变谱,并依据不同的突变组合将其进一步危险分层,从而实现了AML的精准分层及指导个体化精准治疗。

        高通量测序技术的进步进一步证实,急性白血病的异质性是多层面、多组学的。遗传学与表观遗传学异质性是实现该疾病精准诊疗的石。除基因突变层面外,转录组学层面的基因表达及DNA甲基化、染色质乙酰化等表观修饰层面的因素也需要作为技术手段,融入精准医学计划,以从整体综合的角度研究对急性白血病的基础与临床意义。

        研究证实,DNA的甲基化异常与急性白血病的许多方面有关。某些重要基因的甲基化状态会使其表达受到影响。例如抑癌基因启动子区高甲基化,会使该类基因沉默,进而增加急性白血病发生的机会椈同时,其高甲基化进而会引起全基因组低甲基化(包括癌基因),进一步促进急性白血病的发生。2009年美国的研究团队利用DNA甲基化芯片技术,对344例AML患者的全基因组甲基化进行检测,通过生物信息学分析,选出有差异变化的功能群,并结合预后分析,最后得出15个甲基化变化相关基因可以影响患者预后,提示DNA甲基化可协助AML预后分层和指导治疗。此外,高通量测序技术发现了多个表观遗传学突变如DNMT3A、TET2、IDH1/2等DNA甲基化酶类和染色质修饰类ASXL1、EZH2等,并证实其在急性白血病的发生及临床预后中的重要地位,更加提示我们表观遗传学对基因表达的调控与基因突变一样,与白血病息息相关。然而,目前国内外的研究仍侧重于应用单组学手段研究急性白血病的预后,如何全面运用多组学深度测序技术,在急性白血病临床大样本基石之上,利用基因组学、基因融合与表达组学、表观基因组学结合临床资料,使各种手段互相补充,全局分析与该类疾病的诊断分层及预后相关的危险因素,对于急性白血病的精准诊疗非常重要,值得进一步研究。

三、MDS的精准分层和治疗

        MDS的发生和发展是一个复杂的、多种因素作用的过程,亦具有很大的异质性。精准的分子分层可以帮助明确疾病所处的阶段和预后,从而指导临床药物选择。

        随着新一代高通量测序技术的发展,研究发现基因突变与MDS的发生、发展密切相关,越来越多的证据支持基因突变能作为分子生物学标志来评估预后。除了常见的1类突变(促进细胞生长)和2类基因突变(影响分化及抑制凋亡),随着近年来研究的深入,新发现的表观遗传学相关突变、剪切因子类突变等亦被证实在MDS的发生及发展中起着重要的作用。且不同种类的突变之间常以不同的组合伴随发生,造成了MDS分类及预后的复杂性。越来越多的研究已证实这些常见种类的突变对MDS分层及预后生存的影响。

        以表观遗传学突变为例,具有ASXL1、DNMT3A突变的MDS患者,与非突变组患者相比,具有较差的预后;剪切因子类U2AF1突变组的预后亦较差。此外,常见的突变如RUNX1、TP53等亦被公认与MDS早期复发、较差的预后生存及易向AML进展相关。并且突变的个数及种类多少与疾病的进展和死亡风险呈正相关。各类突变之间往往互斥或协同存在,这种多样性造成了MDS临床分型及预后评估的复杂性。此外,研究证实MDS会随着时间发生克隆演变,MDS阶段的亚克隆突变往往可以通过获得驱动突变,转化为侵袭性更高的AML,并成为转化后AML的主克隆。比如,FLT3、NARS、SETBP1突变均已被证实是MDS疾病进程中的晚期事件,也即亚克隆,具有这些突变的患者往往预示着疾病向AML的转化及较差的生存预后。

        然而,传统的核型或一代测序分析方法敏感性较差,不能发现亚克隆。近年来,随着技术的进步,高通量测序因其高敏感性及特异性已逐步在科研及临床广泛应用,通过该技术不仅能检测出少量的亚克隆突变,亦可通过建立测序文库,实现对多个突变基因的不同突变类型的同时分析。

        最近的一项基于MDS多个基因突变不同组合对预后影响的研究,将MDS的危险度及预后分层更加细分。以上研究证实,通过新一代高通量测序技术,

        可以实现MDS的精准分型及预后分层,进而指导个体化精准治疗。

四、总结

        在大数据的背景下,通过探索血液系统恶性肿瘤发生的分子学机制,进而将其精准分类及诊断。然而,由于血液系统疾病的遗传与表观遗传学背景的复杂性,单一组学研究很难解释该类疾病的整体生物学行为,亦不足以阐述其发生、发展的分子机制。基于新一代测序方法的多组学研究,可以整合多种生物学信息,并结合临床信息,对大量数据进行全面科学处理,实现更为精准的分型和预后分析。因此,通过多组学研究,可以实现更为精细的疾病分类和分型,为血液系统恶性肿瘤的精确诊断和精准治疗的标准化提供依据。

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