血液

4个病例,教你如何治疗自身免疫性溶血性贫血

作者:佚名 来源:医脉通 日期:2017-06-08
导读

         自身免疫性溶血性贫血(AIHA)发现已有150年,其诊断、预后与治疗仍然极具挑战,这是因为对AIHA的发病机制理解并不充分,也缺少证据充分的标准治疗。美国Go教授在BLOOD杂志上发文,以4份病例介绍了AIHA的诊断与治疗,同时介绍了有预后意义的指标和MAYO诊所的AIHA诊断流程。

关键字:  贫血 | 免疫 | 溶血 

        自身免疫溶血贫血(AIHA)发现已有150年,其诊断、预后与治疗仍然极具挑战,这是因为对AIHA的发病机制理解并不充分,也缺少证据充分的标准治疗。美国Go教授在BLOOD杂志上发文,以4份病例介绍了AIHA的诊断与治疗,同时介绍了有预后意义的指标和MAYO诊所的AIHA诊断流程。

一、AIHA简介

        AIHA是由红细胞抗体引起的红细胞过度溶解,抗体多为IgG,可固定补体;直接抗球蛋白试验(DAT)主要是检测红细胞表面抗体,出现肉眼可见红细胞聚集为阳性;增强DAT敏感性增加,用于诊断非肉眼可见聚集,这对标准DAT阴性AIHA尤为重要,具体见表4。

        AIHA发生率3/100000/年,多数为温抗体,少部分为冷抗体,原发AIHA约占50%,继发AIHA多与B细胞恶性疾病、自身免疫病或药物有关。

温抗体AIHA(WAIHA)和冷凝集素病(CAD)的血清学评估

        图1为WAIHA和CAD时红细胞膜上典型的抗体和补体模式,多数WAIHA抗体为IgG,CAD为IgM,IgA虽少见,但溶血非常严重。抗体与红细胞上抗原的最佳结合温度是诊断冷、温抗体AIHA的主要指标,分别为<4度和37度。

        治疗启动后的最初几周内要监控Hb和RET水平,DAT检查为常规,不过有时疾病已控制DAT仍为阳性。溶血程度与骨髓红系增生多平行,偶尔严重溶血时网织红细胞反而减低,此时使用促红素可能有效。

        图1 AIHA血清学表现与病因

▲ 病例1 原发性WAIHA

        68岁女性因疲劳就诊,Hb93g/L,MCV89.7 fL ,RET119×109/L ,肝结合珠蛋白<14 mg/dL,LDH267U/L ,TBIL0.8mg/dL,血涂片红细胞嗜多染,DAT 抗IgG++,抗C3弱阳性。

        1.是否应常规评估淋巴系统恶性疾病?

        研究显示48%患者的继发因素同时或先于AIHA存在,8%发生于AIHA之后,最常见的是淋巴瘤或意义不明淋巴增殖性疾病、自身免疫病,因此新诊断患者应CT检查胸腹盆腔并骨髓活检,如发现继发疾病,治疗上可能就不仅仅是激素,联合其它治疗将改善治疗反应减少复发。

        2.如何使用糖皮质激素?

        经验性认为糖皮质激素是WAIHA的一线治疗,可减少抗体产生,降低抗体亲合性,减少红细胞脾脏破坏,降低Fcγ受体。最多采用的强的松剂量1.0-1.5 mg/kg/天,至少2周,直至Hb>12g/dL,然后每周减量20mg,至20mg/天后缓慢减量,至少4-8周,每周测定Hb,直至完成减量,此后可降低检查频度。高剂量地塞米松40mg/天×4也是一种选择,但需要进一步研究。激素治疗同时要补充叶酸1mg/天。

        3.脾切除的价值

        脾切除有效率60%-90%,1/3复发,多发于术后1-2月内,无继发因素者反应率更高,虽然利妥昔单抗作用越来越得到肯定,但脾切除仍是原发性AIHA的主要二线选择,对有继发因素者利妥昔单抗和疾病特异性治疗可能是更好选择。脾切除前后2周内应行疫苗接种。

        4.如何治疗复发难治AIHA

        现无难治复发AIHA的标准定义,如下情况应考虑后线治疗:(1)>20mg/天强的松才能控制溶血;(2)明确的临床复发;(3)不耐受。强的松减量时,溶血虽存在,但可良好代偿时不考虑二线治疗,DAT转阴也不是溶血控制的必要条件。

        表1为二线治疗常用方案,利妥昔单抗最常使用,是脾切后复发的一线选择,OR和CR分别为79% 和42%,原发和继发AIHA的OR率相似,复发率50%,复发后利妥昔单抗再治疗仍有效。其它药物的研究很少,MAYO多选用免疫抑制剂,治疗反应需数月,至少治疗8-12周。

        ‍‍表1 复发难治WAIHA治疗选择‍‍

        62岁男性CLL患者,因疲劳就诊。Hb5.8g/dL,MCV 93.5 fL,,WBC 4.0×109/L,PLT50×109/L,Ly1.6×109/L,RET10×109/L,肝结合珠蛋白<14 mg/dL,LDH 420 U/L,TBIL2.0 mg/dL,IBIL1.5 mg/dL,血涂片红细胞嗜多染。DATIgG++, 1年前氟达拉滨+环磷酰胺+利妥昔单抗治疗获PR。

        1.红细胞输注适应症、禁忌症和注意事项

        血流动力学稳定者Hb<7g/dL时考虑输注,因贫血出现心肺症状时输血不根据Hb水平。为了安全输注,需要红细胞表型匹配,表型检查应在输血前或末次输血后3个月进行,即便表型匹配,输注后红细胞生存仍然缩短。目前没有红细胞输注的绝对禁忌症。

        2. 是治疗CLL还是AIHA,还是二者兼顾?

        首先明确有无CLL治疗适应症,如果需要化疗,应使用含非嘌呤类似物的方案和依鲁替尼, AIHA通常对CLL治疗有反应;如果没有CLL治疗适应症,此时治疗同常规AIHA治疗。

        3. 氟达拉滨治疗时AIHA的发生频度

        未接受过治疗者AIHA发生率为2%,接受过氟达拉滨治疗者为6%,大部分溶血发生于前3个治疗周期内,通常需要输血治疗,有时为致死性。如果发生AIHA,通常要停用氟达拉滨,尤其严重溶血时。喷妥司汀和克拉屈滨也与AIHA相关,应避免。

        如果CLL不需要进一步化疗,单独糖皮质激素治疗,如果仍需治疗,优选利妥昔单抗/环磷酰胺/地塞米松,苯达莫司汀/利妥昔单抗或新的信号抑制剂,上述方案可有效治疗激素耐药AIHA,多数病例的CLL和溶血均可持续控制。正在接受AIHA治疗者,如果开始依鲁替尼治疗,可在5个月内停止AIHA治疗。

        4. 最近批准的CLL新药是否可产生AIHA

        新获批的CLL新药包括依鲁替尼、艾代拉里斯、obinutuzumab、奥法木单抗和venetoclax,暂无证据显示AIHA风险增加,不过依鲁替尼治疗时预先存在的免疫性血细胞减少会出现再燃现象,免疫性血细胞减少在治疗的2-8周内加重,继续治疗,不论是否加用激素,现象可控。

        54岁男性,急性气管炎,阿奇霉素治疗,因疲劳就诊。Hb11.4g/dL,MCV 100 fL,RET266×109/L,肝结合珠蛋白<14 mg/dL, LDH 295 U/L,TBIL1.3 mg/dL,IBIL1.0 mg/dL,血涂片红细胞聚集,DAT抗IgG弱阳性,抗C3+++ ,电泳见小量IgMκ单克隆抗体,血清肺炎支原体改变与病史相符,冷凝集素滴度>512。

        1. 诊断时应进行哪些血液恶性疾病检查

        50%有自身免疫病或感染参与溶血,其余多与潜在克隆性B细胞疾病相关。研究显示CAD中34%患者为B细胞淋巴瘤,47%为MGUS,其中95%为IgMκ,其它包括IgGλ 或IgAλ。因此应常规淋巴瘤检查,尤其无明显感染时,包括CT和骨髓活检。

        2. 哪些患者需要治疗?

        避免冷暴露适用所有患者,包括穿衣,室内温度高于溶血温度,避免冷饮和冷水浴,住院治疗时使用保温毯,静脉输液和输血应预热。对有明显症状和体征的患者应全身治疗,包括雷诺氏现象、贫血或溶血导致的后遗症。与感染有关CAD通常自限,无需治疗,但要治疗潜在淋巴增殖性疾病。

        3. 利妥昔单抗的有效性

        虽缺少随机研究,但目前认为利妥昔单抗是CAD一线治疗, ORs 在45% -54% ,中位反应时间1-2月,中位反应持续时间8-11个月,CR<5%,无论是否存在继发因素反应率相似。与强的松联合,治疗反应时间、CR率和复发率均明显改善,提示二者有叠加作用。375mg/m2/周×4和100mg/周×4均有效。

        3. 糖皮质激素是否有效?

        以往研究显示激素治疗反应率<15%,但近期研究发现激素应用很常见,反应率也不像报道那样低,只是维持治疗量高于WAIHA,对IgG冷凝集素的长期有效性更好。

        4. 脾切除的价值

        CAD通常不推荐脾切除,因为红细胞损坏主要发生在肝脏,不过有研究显示3/11冷凝集素患者脾切有反应,持续时间5-15个月, IgG冷凝集素可能从脾切中获得持续治疗反应。

        5. 复发难治病例的治疗

        CAD的其它治疗有效性数据很少,表2对相关数据进行了总结。用于WAIHA的免疫抑制剂和细胞毒药物有效性低,克拉屈滨和咪唑硫嘌呤几乎无效,可能有效药物包括硼替佐米、利妥昔单抗/苯达莫司汀、艾库组单抗、利妥昔单抗/环磷酰胺和利妥昔单抗/氟达拉滨/环磷酰胺。

        表2 复发难治CAD的治疗选择

        50岁男性因疲劳、黄疸就诊,否认饮酒史、病毒性肝炎风险因素、近期旅游史、毒物暴露史、服药史。体检见黄疸和肝脾大。Hb6.0g/dL,RET272×109/L,PLT245×109/L,LDH 1000U/L,肝结合珠蛋白<14 mg/dL,TBIL 6.3 mg/dL,IBIL4.7 mg/dL,2次DAT 均阴性,无PNH克隆,血涂片球形红细胞明显增多,骨髓活检显示红细胞明显增生。因有症状贫血,输注4U红细胞,Hb升至10.0g/dL,但24小时内降至7.5g/dL。高度怀疑WAIHA,行增强DAT发现低亲合力IgG抗体。

        1. DAT阴性WAIHA发生频率

        3%-11% WAIHA为DAT阴性,这将影响诊断与治疗。最常见DAT阴性原因是技术性的,10%-50%的患者如果在标准实验室检查则为阳性,DAT阴性和阳性患者的临床表现和治疗反应相似。

        2. 如何检测DAT阴性AIHA ?

        标准DAT检查阴性的原因见表3,增强DAT可以检测表3所列机制,常见增强DAT检查见表4。

        表3 标准DTA阴性WAIHA机制

        表4 增强DAT

挑战

        AIHA的病因仍不完全清楚,标准DAT阴性时需进行增强DAT检查,明确是温还是冷抗体对明确病程和治疗十分重要,要注意寻找导致AIHA的潜在因素。目前有临床研究正在探讨新的治疗手段。

分享:

评论

我要跟帖
发表
回复 小鸭梨
发表

copyright©医学论坛网 版权所有,未经许可不得复制、转载或镜像 京ICP证120392号 京公网安备11010502031486号

京卫网审[2013]第0193号

互联网药品信息服务资格证书:(京)-经营性-2012-0005

//站内统计 //百度统计 //站长统计
*我要反馈: 姓    名: 邮    箱: