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肝素诱导性血小板减少症【资料】

作者:哈尔滨医科大学附属第一医院:李为民 赵菁菁 来源: 急诊医学资讯 日期:2017-05-11
导读

          一个多世纪以来,人们应用大量实验以及数据试图使药物诱导性血小板减少症更具有自身的特征性,目前已有近百种药物被证实可诱导血小板减少,但其总体发病率仅约为每年十万分之一,且不同药物诱导的血小板减少发病率有较大差别。虽然总体的发病率较低,但血小板减少症是很多药物治疗过程中严重的并发症之一。

        一个多世纪以来,人们应用大量实验以及数据试图使药物诱导性血小板减少症更具有自身的特征性,目前已有近百种药物被证实可诱导血小板减少,但其总体发病率仅约为每年十万分之一,且不同药物诱导的血小板减少发病率有较大差别。虽然总体的发病率较低,但血小板减少症是很多药物治疗过程中严重的并发症之一。

        由于可诱导血小板减少的药物种类众多,药物诱导性血小板减少症的发病机制非常复杂,通常将其按发病机制的不同分为免疫介导性和非免疫介导性两大类。此外,药物特异性抗体、药物依赖性抗体、自身免疫性抗体以及非班型药物反应等发生机制也被相继提出。抗栓药物是临床常用的药物,包括抗凝药物和抗血小板药物两类,其中肝素诱导性血小板减少症(heparin-induced thrombocytopenia ,HIT)是最常见、发病率最高的药物诱导性血小板减少症之一,其余多种抗栓药物亦被证实与血小板减少有关。

        1 抗凝药物与血小板减少症

        抗凝药物通过直接或间接抑制凝血酶活性而起到抑制血栓形成的作用,其中间接凝血酶抑制剂肝素所诱导的血小板减少症 HIT 是最常见的药物诱导性血小板减少症之一,且伴有动静脉血栓的高风险。

        HIT分型

        目前主要将肝素诱导性血小板减少症分为两型:Ⅰ型HIT,即非免疫介导性的血小板减少症,其发病率为10%-30%,常发生于肝素应用的第0至5天。其发生可能与肝素直接激活血小板有关,是一种良性反应,血小板计数一般不低于100×109/L,极少发生显著降低,并可自行恢复;Ⅱ型HIT为免疫介导性血小板减少症 ,普通肝素和低分子肝素均可诱导血小板减少,发病率分别约为5%和0.8%。Ⅱ型HIT多发生在肝素治疗后5至10天内,表现为明显的血小板减少,且常低于50×109/L,其持续时间较长,可引起四肢血管闭塞或危及生命的动、静脉血栓栓塞等严重的并发症。

        HIT发病机制

        Ⅱ型HIT的发病机制主要为患者体内产生了针对血小板因子4(Platelet Factor4,PF4)和肝素(Heparin)形成复合物的抗体(H-PF4抗体)。肝素和PF4本身都不是抗原,但形成H-PF4复合物后,二者构象发生改变,PF4构象在第3、4半胱氨酸残基之间暴露出多个抗原表位,从而触发免疫反应。H-PF4抗体类型包括IgG、IgA和IgM三种,以IgG为主要的致病抗体,与H-PF4结合形成复合物,通过FcγR Ⅱa受体与血小板结合,引起血小板凝集和凝血反应。此外,IgA、IgM抗体以及硫酸乙酰胺素等亦在HIT的病理生理过程中起到了辅助作用,导致血栓形成,进一步加重血液高凝状态。

        PF4和肝素的多分子复合物的形成取决于肝素的浓度、肝素链的长度以及硫基化程度,与低分子肝素(2000-9000Da)相比,普通肝素(3000-30000Da)可以同PF4形成更大的复合物,而磺达肝癸钠(1728Da)则不能形成足够大的复合物以引起的血小板活化。

        HIT诊断——4Ts评分系统

        HIT因其诊断需结合患者的临床表现以及H-PF4抗体的检测,被认为是一种临床病理综合征,4T评分系统有助于辅助临床医师判断患者患HIT的风险。有证据显示,评分低于3分的患者患HIT的可能性低于3%,评分介于6至8分的患者患HIT的可能性为39%至76%,而评分4分或5分的患者患病的可能性处于两者之间。

HIT

(一) 血小板计数监测

        应用肝素治疗期间的患者:

        ①临床医师评估其HIT发病风险>1%,则建议在肝素治疗第4至14天内行血小板计数监测(或者直到停用肝素),每2-3天一次。

        ②如果临床医师评估其HIT发病风险<1%,则无需血小板计数监测。(ⅡC)

(

        对于单纯HIT或合并血栓形成的患者,推荐使用非肝素类抗凝药物,特别是来匹卢定(lepirudin)、阿加曲班 (argatroban)以及达那肝素(danaparoid),避免继续使用肝素、低分子肝素、或维生素K拮抗剂(Vitamin K Antagonist ,VKA)(ⅠC)。

        ①HIT无血栓形成患者,推荐使用来匹卢定(lepirudin) 、阿加曲班(argatroban)和达那肝素(danaparoid)(ⅠC)

        ②合并血栓形成的患者如肾功正常,则建议使用阿加曲班 (argatroban)、来匹卢定(lepirudin)或 达那肝素(danaparoid )(ⅡC)。

        ③合并血栓形成的患者如有肾功不全,则建议使用阿加曲班(argatroban)(ⅡC)。

(三) 血小板输注适应症

        HIT患者如有严重的血小板减少,出现如下情况可考虑输注血小板:

        ①出血症状

        ②在高出血风险的有创性操作过程中。(ⅡC)

(四) VKA的应用

        ①对于高度怀疑或是已确诊HIT患者,在血小板计数恢复(至少150x109/L)之前,不建议使用VKA(ⅠC)。

        ②如开始使用VKA,则应从小剂量开始(华法林最大剂量5mg,苯丙香豆醇最大剂量6mg ) ( ⅠC )

        ③如患者在诊断HIT时已经开始使用VKA,则推荐补充VK。(ⅡC)

        ④确诊HIT的患者建议VKA与其他非肝素类抗凝药合并使用至少5天,直到INR值达到正常范围。此外, INR值需要在非肝素类抗凝药抗凝效应消退后再次测定。(ⅠC)

(五) 特殊情况下的HIT治疗

        ①体内HIT相关抗体阳性(伴血小板减少或血小板计数恢复正常)需行急诊心脏外科手术者,或既往HIT病史,现HIT相关抗体阳性需行心外科手术者,建议使用比伐卢定(bivalirudin)以代替其他非肝素类抗凝药物或者肝素与抗血小板制剂的合用。( ⅡC)

        ②如无需急诊手术,则建议先治疗HIT 且待HIT相关抗体阴性后再行心脏手术。 ( ⅡC )

        ③如有HIT病史,但现HIT相关抗体阴性的患者需行心脏手术,可短期使用肝素。( ⅡC )

        ④如急性或亚急性HIT患者,或有HIT病史患者,需行PCI治疗或心导管治疗,则建议使用比伐卢定 (bivalirudin) (ⅡB)或阿加曲班(argatroban) (ⅡC)

        ⑤急性或亚急性HIT的孕期患者,建议使用达那肝素(danaparoid ) ,如达那肝素不可使用,则考虑使用来匹卢定(lepirudin)或磺达肝癸钠(fondaparinux)。(ⅡC)

        ⑥对于既往有HIT病史,现有与HIT无关的血栓形成,并且肾功正常者,可使用全剂量磺达肝癸钠 (fondaparinux)治疗,直至可使用VKA治疗为止。(ⅡC)

2

        抗血小板药物通过抑制血小板的黏附、聚集和分泌功能,来抑制血栓形成。依据作用机制的不同,将其分为磷酸二酯酶抑制剂、环氧化酶抑制剂、ADP受体拮抗剂和GPⅡb/Ⅲa受体拮抗剂等,西洛他唑、阿司匹林、氯吡格雷以及替罗非班分别是其中的代表性药物。目前有多种抗血小板药物已被证实与血小板减少有关,其发生机制也不尽相同。

2.1

        阿司匹林与氯吡格雷因其自身的有效性、安全性以及良好的耐受性现已成为临床上最常用的抗血小板药物,但部分患者会出现用药后的血小板减少,其发病率约为0.02%。阿司匹林引起血小板减少的原因除药物本身对血小板的毒性外,亦可能作为半抗原药物,与血浆中血小板结合形成抗原从而引起机体血小板抗体的产生,而阿司匹林的剂量与血小板减少相关性不大。氯吡格雷诱导的血小板减少多发生在药物应用两周之内,主要包括血栓性血小板减少、单纯性血小板减少以及自身免疫性血小板减少三种,其中自身免疫性血小板减少可能是由于自身免疫抗体引起血小板破坏导致,但其具体发生机制尚不清楚 。

2.2 GPⅡb/Ⅲa

        Arnold等证实血小板表面GPⅡb/Ⅲa受体拮抗剂阿昔单抗 、依替非特、替罗非班、罗昔非班均可诱导血小板减少症的发生。GPⅡb/Ⅲa受体拮抗剂诱导的血小板减少症均属于免疫诱导性血小板减少,又可分为药物特异性抗体(Drug-Specific Antibodies )和非班型药物反应(Fiban-Type Drug Reaction)两类。

        阿昔单抗诱导的血小板减少症以药物特异性抗体产生为主要机制。目前理论认为,患者循环中存在着该抗体,当应用阿昔单抗后,抗体会识别与阿昔单抗结合的血小板,导致血小板破坏。但部分正常人群循环中亦有该抗体的存在,且不引起血小板减少,有实验表明其原因可能在于这些抗体与阿昔单抗C末端木瓜蛋白酶裂解位点特异性识别程度高,且识别位点可以被其他IgG阻断,但其具体机制仍不明确。阿昔单抗诱导的血小板减少发病率在首次应用药物时约为1%-2%,再次应用时约为10%-12%。一般患者在应用药物几小时后便可产生严重的血小板减少症状,一少部分患者可延迟至用药后6-8天。

        非班类药物诱导的血小板减少以非班型药物反应为主要的发病机制。非班型抗体的产生过程类似自然免疫过程中抗体的产生,识别新形成的非班类药物-血小板复合物。不同药物所诱导产生的抗体在结构上会有细微的差别,可能与不同药物诱导GPⅡb/Ⅲa受体变构有关。非班型药物反应的发病率为0.1%-2% ,一般于首次应用药物几小时后出现严重的血小板减少症状。

药物诱导性血小板减少症的诊断

        药物诱导性血小板减少症因药物种类众多而缺乏统一的诊断标准,患者用药后5-10日内出现急性的、严重的血小板下降,药物诱导性血小板减少症应列入诊断范围, 诊断方法主要包括临床诊断标准和实验室检查标准。根据临床诊断标准,若患者出现以下表现,则患者患药物诱导性血小板减少的可能性大:血小板减少发生于药物应用之后,且停药后血小板计数以及持续症状完全恢复;只停用可疑药物,其他药物继续使用,血小板计数不再下降,或者可疑药物是血小板减少出现前使用的唯一药物;排除其他因素导致的血小板减少;如果可行,再次应用可疑药物再次出现血小板减少。而实验室检查诊断标准因各种因素而受到限制,如监测方法的限制,多种抗体无法检测;水溶性药物在体外试验中不便进行分析;鉴定抗体的试验方法缺乏标准,降低了实验结果的可靠性;卫生机构受到实验资源以及资金的限制等。

药物诱导性血小板减少症的处理

        一旦怀疑患者为药物诱导性血小板减少症,应立即停用可疑药物,若出现严重的出血症状,可考虑血小板输注。多数情况下不建议再次使用引起血小板减少的药物,且没有证据显示糖皮质激素对药物诱导性血小板减少症有效。

        目前多数关于抗栓药物诱导的血小板减少以及其他药物诱导的血小板减少数据来自病例报告以及数据分析,所以对于这些现怀疑可能诱导出现血小板减少的药物仍需要进行大量的实验以得出更多令人信服的结论。

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