麻醉

全麻药对婴幼儿神经系统发育究竟有无损害?

作者:佚名 来源:医脉通 日期:2017-04-19
导读

         来自海内外的8位知名专家就"麻醉对小儿术后认知或发育影响"为题进行了一场精彩的辩论赛。专家们深入浅出,将世界范围内麻醉对小儿术后认知或发育影响的相关研究进行了剖析,讨论了麻醉医生对个别研究认识的误区,同时也在辩论中达成了某些共识。本文将结合最新的研究动态,就全麻药是否对婴幼儿神经系统发育造成损害为题展开评述。

关键字:  全麻药 

        在小儿麻醉专场的一场辩论赛备受瞩目。来自海内外的8位知名专家就"麻醉对小儿术后认知或发育影响"为题进行了一场精彩的辩论赛。专家们深入浅出,将世界范围内麻醉对小儿术后认知或发育影响的相关研究进行了剖析,讨论了麻醉医生对个别研究认识的误区,同时也在辩论中达成了某些共识。本文将结合最新的研究动态,就全麻药是否对婴幼儿神经系统发育造成损害为题展开评述。

        据报道,在美国每年就有多达600万的儿童(其中新生儿约150万)接受麻醉手术。"我们家孩子麻醉后会不会变傻?"这是家长们经常向麻醉医生提出的问题。2009年Wilder等通过大样本的回顾性研究发现,年龄小于3岁、接受3次以上麻醉、麻醉时间长于3 h的患儿在中学阶段的学习能力要明显低于未经历麻醉和手术的患儿。此后,关于全麻药对发育期神经系统影响的基础研究呈井喷之势。然而,在舆论一片倾向全麻药物神经毒性作用的同时,也有一部分研究者仍然坚持着全麻药物使用安全的观点,甚至有些研究指出适当的麻醉剂量还有可能促进某些神经功能。最引人瞩目的是,Davidson等2016年在《The Lancet》上发表的多中心随机对照试验研究,其结果显示,婴儿在短时间(<1 h)全麻暴露下并不会影响其早期(2岁时)的认知功能。

        权威杂志的结论往往有着很强的舆论导向性,一时间,人们又倒向了全麻药物使用安全的观点,认为大部分神经毒性结果均来自实验研究,有些条件并不能代表临床。两个观点究竟孰是孰非?大众对一个研究结果的理解往往会断章取义、以偏概全。其实,严谨的学者一眼就会看出两个研究并非矛盾,二者都有着非常严格的限定条件。那么,我们面对众多的实验研究结果是否也注意到每一个实验的细节呢?笔者将对近年来的实验研究进行解析,试图总结归纳全麻药对发育期神经系统影响的条件以及规律。

一、全麻药对发育期神经系统的损害作用

        全麻药对发育期神经系统损害作用的实验研究,目前比较公认的是始于1999年,由Ikonomidou等发表于《Science》的研究,指出幼年(7日龄)大鼠长时间(至少8 h)氯胺酮处理会引广泛的神经元凋亡。此后,各种有关全麻药物神经毒性的基础研究开始流行起来。其中,与氯胺酮同样是作为小儿常用全麻药物异氟醚和七氟醚的神经毒性作用也被广泛报道。Kong等通过给予孕鼠高浓度(3%)的异氟醚麻醉,观察到其幼鼠出生后海马区神经元凋亡明显增加,以及青少年时期空间学习记忆能力的受损。Chung等则观察到七氟醚(2.5%~3.5%)麻醉6 h引起新生小鼠神经元退行性变以及成年后的学习记忆受损。除此之外,许多麻醉药物,如戊巴比妥、水合氯醛、地西泮、咪达唑仑、丙泊酚、一氧化二氮、氟烷、恩氟醚、氙气等均被报道对发育期神经系统的损害作用。而几种麻醉药物的联合使用则对神经元的凋亡作用更加明显。

        综合以往,这些研究的条件几乎都是高浓度(>1 MAC)以及长时间麻醉(>4 h)。这种方式很有可能对全身系统带来额外的影响,而早期的研究很少对其它影响因素进行讨论或者排除。直到近些年,许多研究开始注意到了动脉血气的问题,然而通过不同的实验设计,仍然证明了全麻药本身对发育期神经系统的影响。Stratmann等通过给对照组实验动物吸入二氧化碳以排除异氟醚麻醉导致的呼吸抑制所带来的影响,除去呼吸抑制本身,异氟醚(1 MAC)麻醉在麻醉2、4 h仍能够显著增加神经元凋亡。Edwards等实验发现2.9%七氟醚麻醉会引起呼吸抑制从而改变动脉血气,2.1%并无显著影响;而即便是2.1%七氟醚,经过6 h的麻醉仍然能够引起明显的神经元凋亡。笔者研究团队则通过给新生大鼠连续3 d采用2.1%七氟醚麻醉2 h的方式,发现在前额叶皮层的NMDA受体亚基组成发生了变化,这种变化一直持续到青少年期,而海马区则无明显变化,并且导致成年后自发活动的增强(多动)以及部分工作记忆的受损。通过以上研究我们可以发现,至少在高浓度或者长时间条件下,全麻药物对发育期中枢神经系统的损害作用是肯定的。

二、全麻药对发育期神经系统的促进作用

        虽然到目前为止,大多数基础研究仍然坚持全麻药对发育期神经系统有损害作用的观点,然而许多研究均指出低浓度或者短时间的麻醉并不产生明显影响,还有少数研究结果截然相反。Li等研究显示,孕鼠吸入1.3%异氟醚能够降低胚胎鼠的神经元凋亡,并且在出生后成年期的空间学习记忆能力与对照组相比显著提高。笔者研究团队一直以来也在从事全麻药神经毒性的研究,最近的研究结果显示,出生后4~6 d的新生大鼠吸入1.8%七氟醚4~6 h可引起海马区齿状回神经元增殖,并导致其在成年后齿状回依赖的学习能力明显增强。不仅如此,在一些体外实验中,研究者们还发现将神经干细胞暴露在七氟醚临床麻醉浓度的环境中1 h会促进其增殖,然而暴露6 h会抑制神经干细胞增殖并促进其凋亡。通过给人类神经干细胞进行不同浓度不同时程的异氟醚处理发现,低浓度(≤0.6%)短时间(≤6 h)异氟醚处理能够促进神经干细胞增殖与分化;相反,高浓度(≥1.2%)长时间(≥12 h)处理则造成神经干细胞凋亡以及分化抑制。Sall等观察到丙泊酚对幼年大鼠海马神经祖细胞分化呈浓度依赖性的促进作用,但在高浓度(临床麻醉浓度以上)下发现了其毒性作用。综上所述,能够促进神经系统发育的全麻药物主要是以GABA受体为靶点,而且是在相对较低的药物浓度下。

三、神经元的凋亡与新生

        在出生后,即便是过了神经爆发生长期,海马齿状回和侧脑室室下区仍有新生神经元的产生。就海马齿状回而言,神经祖细胞由齿状回内层的神经上皮生成并向颗粒层的外层逐渐迁移,在迁移过程中发生分化、增殖并逐渐成熟变成颗粒细胞补充到海马神经环路中,发挥与认知相关的生理功能。有研究指出,大鼠的齿状回神经发生高峰期在出生后6 d左右,而且为了构造程序化的神经环路,新生神经元产生的数目要远远多于系统所需,未能参与到神经环路的颗粒细胞则进入程序性凋亡。对于成熟神经系统,神经环路已经趋于稳定,不再需要太多的新生神经元补充,神经发生和凋亡机制与发育期相比被明显抑制。因此,在神经爆发生长阶段,伴随着大量的神经元凋亡以及新生。

        研究报道,在大脑成熟阶段,约有70%的新生神经元发生程序性凋亡。这种生理性凋亡对中枢神经系统的构建有着相当重要的作用。新生神经元的兴奋性决定着其存活与发育,包括最初Ikonomidou等在内的许多研究,均证实了全麻药引起的神经元凋亡是通过抑制神经元兴奋性导致的。几乎所有报道全麻药物引起神经元凋亡的研究对象都是处在神经爆发生长期阶段。而且,笔者团队在尚未发表的研究中证实了几种全麻药引起发育期神经元凋亡数量的增加,但并不改变凋亡的模式以及神经元的种类。因此,有学者就指出,目前仍无法确定全麻药引起的凋亡是否是那些本该发生生理性凋亡的神经元。但是,不可否认过度的神经元凋亡的确可以影响神经系统的功能。然而,在常规的临床麻醉中可能就极少引起这种过度的神经元凋亡。也许这就是全麻药对神经功能损伤的基础研究虽多,但在实际临床中报道相对较少的原因之一。不仅仅是麻醉药,任何可能导致在神经爆发生长期神经元过度凋亡的因素,均有可能导致远期神经功能的受损。Wilder等虽然总结出幼儿在经历多次全麻手术后,在中学阶段的学习能力明显降低,但同时还强调了该研究结果并不能排除麻醉以外的因素。先天神经系统的缺陷、外科手术以及其它药物应用都有可能是潜在的干扰因素。

        在前面列举的文献中还看到,以GABA受体为靶点的一些全麻药在低浓度下反而可以促进神经新生,而最终导致相应神经功能的增强。其中原因又在哪里?传统观点认为,GABA是中枢神经系统最主要的抑制性神经递质,其实,GABA在某些特定的条件(比如发育期)下也可表现为兴奋作用。GABAA受体主要介导Cl-进出细胞,成熟神经元内Cl-浓度较低,当GABA与GABAA受体结合打开通道时,Cl-会顺着浓度/电势能差流向细胞内而引起细胞膜的超极化导致抑制作用的产生。在发育早期神经元细胞膜Cl-转运体蛋白(NKCC1/KCC2)的表达失衡导致了细胞内Cl-浓度过高。此时,当GABAA通道开放时,Cl-反而从细胞内流向细胞外引起细胞膜去极化导致兴奋作用。这就是GABA既可产生抑制性又能产生兴奋性作用的原因所在。

        另外,对于生长发育期的GABAA受体,其激动剂可根据浓度的不同而产生截然相反的作用,即低浓度的GABAA受体激动剂可引起去极化的兴奋作用,而高浓度的激动剂反而通过"分流"作用产生抑制效果。分流抑制是由于大量GABA受体开放,导致GABA通道电导急剧增加,分得大部分跨膜电流,从而抑制其它兴奋性通道的作用。因此,具有GABAA受体激动剂效果全麻药物就有可能因浓度的不同对神经祖细胞产生双重作用。虽然Sall等的研究指出丙泊酚对神经祖细胞分化的促进作用并不依赖于GABA受体,但实验方法有待商榷。该研究采用Bicuculine拮抗GABA受体进行实验观察,这本无可厚非。

        但即使是在没有进行丙泊酚处理的情况下,Bicuculine本身就没有引起神经祖细胞分化的改变。这就与既往研究中关于神经祖细胞或新生神经元的增殖与分化主要依赖GABA兴奋性的研究结论相违背。究其原因,很有可能是因为Bicuuline不仅仅是GABAA受体的拮抗剂,它还是钙激活钾离子通道的阻滞剂。而抑制钙激活钾离子通道可促进动作电位的产生。Bicuculine一方面通过拮抗GABAA受体降低神经祖细胞的兴奋性,而另一方面通过阻滞钙激活钾离子通道促进神经祖细胞的兴奋性,其结果很有可能造成神经祖细胞的分化没有受到影响。综合以上,笔者认为以GABA受体为靶点的全麻药在低浓度下很有可能激活神经祖细胞从而促进其增殖与分化。

        通过上面的评述,可以发现加入到海马回路中成熟颗粒细胞的数量,对学习记忆功能相当重要,而这一过程取决于齿状回神经元增殖/凋亡的平衡。而不同麻醉药以及不同麻醉方式均有可能通过打破该平衡,对中枢神经系统产生影响(包括损害以及促进作用)。因此,在回答全麻药对婴幼儿神经系统究竟有无损害的问题上就要充分考虑麻醉对象的基本情况(年龄、病史等)、手术情况(手术类型、手术时间、手术次数等)、麻醉方式(药物种类、药物浓度)以及其它药物的使用情况。这也符合现在所提倡的精准麻醉、安全麻醉方针。总之,笔者希望通过本文能够解答一些关于全麻药对发育期中枢神经系统影响的疑惑,以期为在今后的基础和临床科研中提供线索和思路。

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