血液

急性淋巴细胞白血病的治疗新策略

作者:佚名 来源:医脉通 日期:2017-04-19
导读

         近年来出现的新型治疗策略改善了多种实体肿瘤的治疗,急性淋巴细胞白血病(ALL)就是受益之一。前文中盘点了嘌呤核苷类似物、单克隆抗体及其耦联物、哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)抑制剂、蛋白酶体抑制剂、HDAC抑制剂、DNMT抑制剂、BTK抑制剂、BCL2抑制剂和JAK-STAT抑制剂以及PD-1抑制剂在这类患者中的应用进展。除此之外,本文所述的这几种新型药物的抗ALL活性也正在研究中。

        近年来出现的新型治疗策略改善了多种实体肿瘤的治疗,急性淋巴细胞白血病(ALL)就是受益之一。前文中盘点了嘌呤核苷类似物、单克隆抗体及其耦联物、哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)抑制剂、蛋白酶体抑制剂、HDAC抑制剂、DNMT抑制剂、BTK抑制剂、BCL2抑制剂和JAK-STAT抑制剂以及PD-1抑制剂在这类患者中的应用进展。除此之外,本文所述的这几种新型药物的抗ALL活性也正在研究中。

MEK抑制剂:司美替尼、Pimasertib和曲美替尼

        丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)信号转导是细胞内重要的信号通路,在细胞的增殖、分化和凋亡走发挥重要的作用。此通路中有三个重要的靶分子,其中之一就是MEK。Ras通路突变很常见,发生于40%的儿科复发性ALL患者中。诊断时检测到KRAS和NRAS基因突变不会影响ALL预后,但如果在一线治疗中发生的突变,患者很有可能产生化疗耐药,OS更差。

        司美替尼(selumetinib)是一种小分子MEK抑制剂,体内体外均表现出抗RAS突变的ALL活性。另外,MEK抑制剂联合PI3K/AKT抑制剂的抗T-ALL作用也在试验中得到证实。后续仍需开展更多研究来探讨MEK抑制剂的抗ALL作用。Pimasertib是一种选择性MEK1/2抑制剂,在1期试验中被探讨治疗多种血液肿瘤(包括ALL)的作用,但2期试验因临床获益的可能性很小被终止。另外,相关研究也在探讨曲美替尼(Trametinib)治疗其他血液肿瘤的作用,但尚未包含ALL。

PARP抑制剂:Veliparib

        肿瘤细胞能够激活自身DNA的损伤修复机制进行修复,从而导致其对抗肿瘤药物和放疗产生耐药性,而聚腺苷酸二磷酸核糖转移酶(PARP)是一种DNA修复酶,在DNA修复通路中起关键作用。veliparib是一种新型高选择抑制PARP的苯并咪唑类化合物,体内外实验表明本品具有显著的抑制PARP活性的作用。1期多中心研究评估了veliparib和替莫唑胺治疗多种ALL亚型的疗效(NCT01139970)。另一项1期研究评估了veliparib和拓扑替康联合或不联合卡铂治疗各种血液系统恶性肿瘤包括R/R ALL的疗效(NCT00588991)。1期/ 2期临床试验正在评估Veliparib、苯达莫司汀和利妥昔单抗治疗多种恶性肿瘤包括R/R ALL的疗效(NCT01326702)。

FLT3抑制剂:米哚妥林、奎扎替尼、来他替尼

        FLT3(FMS样的酪氨酸激酶3)属于III型受体酪氨酸激酶家族成员,FLT3基因突变(内部串联重复突变和激酶区的点突变)以及过度表达将会导致肿瘤的发生,小分子FLT-3受体酪氨酸激酶抑制剂通过阻断细胞增殖信号的传导促使肿瘤细胞凋亡,从而对肿瘤疾病进行治疗。但目前,FLT-3抑制剂正处于临床试验阶段。

        米哚妥林(Midostaurin)是一种多靶向酪氨酸激酶抑制剂,能抑制FLT3受体信号转导,相关研究已证实了该药对FLT3活化的MLL重排ALL和FLT3阳性AML具有细胞毒作用,但该1/2期(NCT00866281)试验因获益惨淡被终止。奎扎替尼(Quizartinib)是一种抗FLT3 TKI,研究人员评估了其治疗儿童r/r ALL或AML的临床活性(NCT01411267)。来他替尼(Lestaurtinib)是一种强力TKI,对多种酪氨酸激酶有抑制作用包括FLT-3与JAK2,抗白血病活性已在ALL细胞株和不同ALL亚型的婴儿及儿童样本中得到证实,目前正尝试将这类药物联合化疗药物在幼儿ALL中的治疗活性(NCT00557193)。

影响治疗决策的因素:最小残留病变

        近来有研究表明,治疗期间的最小残留病变(MRD)是一个极其重要的预后指标,MRD水平越高,患者预后越差。基于此,有学者认为通过评估MRD识别出需强化治疗的高危患者,排除低危或标危患者,避免治疗相关性死亡。

        一项大型多中心国际性试验(AIEOP-BFMALL 2000)探讨了MRD在儿童ALL中的应用价值。第33天和第78天测得MRD,所有MRD阴性的患儿随机接受了标准强度或降低强度的治疗,结果显示4年累积复发率、无病生存率和OS无显著差异。美国NCCN指南(2015 V1)推荐达分子学CR的患者需要评估MRD。临床实践中常规评估MRD的障碍包括可用性差、难操作、成本以及定义/水平标准等。

结语

        过去的数十年中,ALL生物学和精准靶向治疗方面取得了巨大的进步。随着基础免疫学的不断发展,血液肿瘤的治疗不再局限于放化疗,细胞免疫治疗和单克隆抗体呈现出可观的治疗前景,但同时也会遇到诸多挑战,如治疗相关毒性、药物用法、获益人群等。在这个大力倡导精准治疗的时代,需要进一步开展研究探讨如何应对这些挑战,才能使这些前景广阔的药物真正地受益于更大的血液肿瘤患者群体。

        编译自:New Therapeutic Strategies in Acute Lymphocytic Leukemia.Current hematologic malignancy reports.2017

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