血液

血管免疫母T细胞淋巴瘤

作者:佚名 来源:医脉通 日期:2017-03-15
导读

         血管免疫母T细胞淋巴瘤(AITL)是外周T细胞淋巴瘤(PTCL)的一个亚型,2008年WHO正式命名AITL前有多个名称。最早认为AITL是B细胞良性免疫活化,之后发现实际是恶性T细胞肿瘤。美国Lunning教授在BLOOD杂志上发文介绍了AITL的特征及最新治疗进展。

        血管免疫母T细胞淋巴瘤(AITL)是外周T细胞淋巴瘤(PTCL)的一个亚型,2008年WHO正式命名AITL前有多个名称。最早认为AITL是B细胞良性免疫活化,之后发现实际是恶性T细胞肿瘤。美国Lunning教授在BLOOD杂志上发文介绍了AITL的特征及最新治疗进展。

一、流病学特点

        自1970年起,AITL的发生率变化不大,占所有非霍奇金淋巴瘤(NHL)1%-2%,中位诊断年龄65岁,无性别差异,欧洲发病高于亚洲,与EBV感染有一定关联,但受感染的却是B细胞。

二、AITL的临床与病理

        AITL的表现稀奇古怪,大部分诊断在症状、体征、检查异常后数周至数月才诊断,B症状和淋巴结肿大是最常见表现,但淋巴结肿大不明显,PET摄取值变化较大。近70%患者骨髓受累,早期AITL骨髓侵袭不多见。诊断时肝脾大也较为常见,皮疹见于20%-50%患者,荨蔴疹样或结节样,多数在抗生素应用后出现,结外受累少见。

        AITL常表现为免疫活跃,ESR增高,自身免疫检查阳性,循环中免疫复合物或冷凝集素阳性,血清蛋白电泳多为多克隆,单克隆约10%,源于克隆性浆细胞增生,温抗体自身免疫溶血性贫血可为疾病初始表现,但不多见,嗜酸细胞增高。血涂片较难发现异常细胞,但流式检查可以。

细胞起源

        AITL起源于滤泡辅助T细胞(TFH),是一种效应T细胞,正常状态下是B细胞在生发中心活化和分化的关键节点,抗原刺激后,生发中心发育,B细胞活性增强。TFH细胞帮助中心母细胞发育为中心细胞,释放浆细胞分化或记忆B细胞分化信号。TFH免疫耐受对预防自身免疫病很重要,TFH功能异常可导致生发中心处于无序状态,发生AITL(图1)。

形态学与免疫表型

        与霍奇金淋巴瘤的R-S细胞相似,恶性TFH细胞只占小部分,淋巴结结构通常破坏,滤泡结构消失,充满各种细胞如免疫母细胞、B细胞、浆细胞、嗜酸细胞、组织细胞和上皮细胞。其它特征包括滤泡树突细胞(FDCs)不规则增生和高上皮血管(HEVs)增生,恶性TFH位于HEVs附近。FISH显示大部分大B细胞EBV感染,TFH细胞无EBV感染。

        TFH的表型是CD3、CD4和CD10阳性,T细胞受体异常,多有CD5和CD7表达缺失,CD30见于20%患者,与治疗相关,近乎一致的表达胞浆CXCL13,较为特异。TFH表达PD-1、ICOS、BCL-6和CD200可与良性淋巴增殖性疾病和PTCL亚型鉴别,CD21高度提示FDCs。

细胞遗传学和分子检查

        90%的AITL有核型异常,但是否与克隆性T细胞相关仍有争议。最常见的异常是3和5号染色体三倍体,TP53缺失并不常见,复杂核型提示预后差,目前尚无可用于指导治疗的核型异常。很多研究表明AITL为CD41 T细胞克隆,41%病例有B细胞克隆。

        近年来AITL的分子研究很火热,其基因表达已可将AITL与其它PTCL鉴别。AITL的分子特征多源于FDCs、B细胞和其它基质细胞成分,这种微环境特征可能有预后作用。基因异常包括TET2、DNMT3A和IDH2-R172,与髓系肿瘤相似。不过这些突变不足以驱动淋巴增生,T细胞受体突变可能发挥协同作用,如RHOA的G17V突变,该突变多与TET2突变并存,提示AITL发生是多次打击结果,逐渐发展而来。

三、预后

        AITL的自然病程变化很大,总体预后较差,5年中位生存32%,IPI 0/1和IPI 4/5的5年OS分别为56%和25%。另一预后的评分包括年龄>65岁、ECOG评分>2、结外受累>1、B症状和血小板<150×109/L,0-1低危组,5年OS 44%,2-5高危组,5年OS 24%。临床采用何种预后评分指导治疗是目前研究热点。

四、治疗

诱导治疗

        AITL的独特性并不只是其生物特征,还在于其治疗,不论是单药还是联合诱导治疗反应通常很明显,但易原发耐药或快速进展,目前新诊断AITL尚无标准化疗。按风险分层治疗并未经临床验证,但看起来是合理的,由于AITL的低发生率,研究数据不多。

        CHOP化疗仍是一线治疗,其有效性不尽人意,加入足叶乙甙疗效可能更好。目前有3个新药获批治疗复发难治PTCL,罗米地辛、belinostat和普拉曲沙,三者分别与CHOP的联合也尝试用于治疗;ACVBP(阿霉素、环磷酰胺、博来霉素长春酰胺和强的松)可能优于CHOP;硼替佐米与CHOP和ACVBP联合用于II期研究;目前也有尝试使用剂量调整的CHOPE治疗。

        有理论认为非蒽环类药联合治疗可取代CHOP,但研究显示PEGS(顺铂、足叶乙甙、吉西他滨、甲强龙)疗效并不尽人意;近期采用CEOP方案(环磷酰胺、足叶乙甙、长春新碱和强的松)和普拉曲沙治疗,疗效也并未更优,二者联合治疗正在探讨中。由于AITL微环境的特点,一些方案尝试针对血管和B细胞增殖进行治疗,如贝伐单抗联合CHOP(但因心脏毒性大而中止研究),利妥昔单抗、阿仑单抗与CHOP联合。

        另有几项III期研究正在招募PTCL,其中包括AITL,方案包括罗米地辛+CHOP、belinostat+CHOP、BV+CHOP、HDAC抑制剂+CHOP、雷那度胺+ CHOEP等。

巩固治疗

        AITL的治疗讨论应包括患者是否适合移植,虽然移植有其副作用,但HDT-ASCR越来越多用于化疗敏感患者,可改善治疗反应率和5年OS,完全缓解患者疗效优于部分缓解。AITL的维持治疗正在探讨中。

复发难治AITL

        复发难治AITL很常见且治疗困难,诱导治疗后不适合HDT-ASCR的患者中位OS只有5.5个月。治疗模式的探讨不断进展:短程联合(ICE、DHAP、ESHAP 、Gem-P、 GDP)对单药持续治疗,联合治疗虽然反应率较高,血液学毒性限制其应用,但患者仍可能有机会HDT-ASCR;最早单药治疗是激素,用药直到病情进展或不耐受,优先保证生活质量,累积毒性较小。

        FDA已批准3个单药用于难治复发AITL治疗,罗米地辛、belinostat和普拉曲沙。BV、环孢素、雷那度胺也尝试用于难治复发AITL治疗。

五、结语

        AITL的多面性勿庸置疑,分子和免疫表型研究的快速进展对诊断大有帮助,更早诊断后更早治疗,可能减少原发耐药,更重要的是揭开AITL的神秘面纱可以让非血液科医师更好的认识AITL。

        医脉通编译自:Angioimmunoblastic T-cell lymphoma: the many-faced lymphoma.Blood 2017 Mar 2;129(9):1095-1102

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