基础医学

揭示DNA修复酶APE2结构域Zf-GRF的功能

作者:佚名 来源:生物谷 日期:2017-01-10
导读

         一项新的研究揭示出一种保守性的酶组分Zf-GRF结构域的功能。它是DNA修复过程期间操纵DNA所必需的一种关键性的分子组分。

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        一项新的研究揭示出一种保守性的酶组分Zf-GRF结构域的功能。它是DNA修复过程期间操纵DNA所必需的一种关键性的分子组分。

        活的有机体的DNA需要经常性的维护。每个细胞处于一种受到激烈围攻的状态,这是因为大量的活性氧化合物和离子经常攻击和破坏这个细胞的有机分子,特别是它的DNA。据估计,每个细胞每天发生的DNA氧化损伤超过1万次。

        为了让生命在这个分子战场中存活下来,分子对策已进化出,在它们当中,一系列复合物分子检测DNA分子中遭受到氧化损伤的区域,随后多种修复分子靶向这些区域,并且进行一系列复杂的分子工程操作以便修复这些区域。然而,负责识别和修复DNA损伤的复杂分子组装体的详细工作机制尚未完全查明。

        一种特异性的被称作Zf-GRF结构域的蛋白结构是APE2(一种DNA修复与DNA损伤反应酶)的一种神秘的组分,并且也经常存在于许多其他的DNA维护分子中。这种新的研究发现表明Zf-GRF发挥着一种至关重要的DNA结合功能,协助酶与单链DNA正确地对齐。相关研究结果于2016年12月27日在线发表在PNAS期刊上,论文标题为“APE2 Zf-GRF facilitates 3′-5′ resection of DNA damage following oxidative stress”。

        美国北卡罗来纳大学夏洛特分校生物科学系Shan Yan说,“我们研究了APE2:它在修复遭受氧化应激后的DNA中发挥着重要作用。这种酶并未得到很好的理解,但是它在针对DNA氧化损伤作出的细胞反应中发挥着至关重要的作用,因此我们一直试图理解这种酶的结构和功能。”

        他说,“APE2具有不同的结构域,其中人们了解最少的一种结构域是Zf-GRF。如今,我们成功地描述了这种结构域。我们发现它的功能是特异性地与单链DNA相互作用。如果这种结构域没有结合到单链DNA上,那么APE2不会提高它的催化活性,而且它就不能够沿着这条DNA单链以正确的3'→5'方向向前移动。”

        Yan注意到,Zf-GRF结构域也在几种其他的蛋白中发现到。在所有情形下,它具有一种“爪状”结构,以及围绕着一个锌离子的其他蛋白组分。这些蛋白组分在所有情形下几乎是一样的,或者说“高度保守的”。

        “尽管它是一种非常小的结构域(大约50个氨基酸),但是它在进化上是高度保守的。这种酶结构域在很多物种中是相同的,这提示着它发挥着重要的作用。它不仅在APE2中发现,而且也在很多其他的酶---包括拓扑异构酶3α和NEIL3等DNA代谢酶---中发现。我们的发现能够用于未来针对这些蛋白的研究中。”

        美国国家卫生研究院下属国家环境健康科学研究所基因组完整性与结构生物学实验室科学家R. Scott Williams注意到,Zf-GRF结构的普遍性和统一性是可以解释的,这是因为这种分子组分在控制酶活性中发挥着一种非常有用的和关键性的作用。APE2的DNA加工活性是激活“细胞检查点”所必需的:当检测到DNA损伤时,细胞检查点就会发出警报,有助阻止进一步的损伤发生,从而使得细胞有机会修复这些有害的损伤。如果保持在一种不加修复和不发出警报的状态,那么这种DNA氧化损伤是癌症发展和其他疾病的一种重要的推手。

        原始出处

        Bret D. Wallace, Zachary Bermanb,1, Geoffrey A. Muellera, Yunfeng Linb, Timothy Changa, Sara N. Andresa, Jessica L. Wojtaszeka, Eugene F. DeRosea, C. Denise Appela, Robert E. Londona, Shan Yanb,2, and R. Scott Williams.

        APE2 Zf-GRF facilitates 3′-5′ resection of DNA damage following oxidative stress.PNAS.2016

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