血液

展望2017│急性淋巴细胞白血病和慢性淋巴细胞白血病

作者:佚名 来源:医脉通 日期:2017-01-10
导读

         近年来,儿童急性淋巴细胞白血病(ALL)在治疗方面取得了重大进展,在不使用任何新药的情况下,产生了很好的治愈率,但必须严格地及时和持续给药。青少年和年轻成人ALL患者的治疗也取得了相应的发展。另外,随着对基因谱认识的加深,多个成人年ALL分子学亚型也被识别出来。

七、急性淋巴细胞白血病

        近年来,儿童急性淋巴细胞白血病(ALL)在治疗方面取得了重大进展,在不使用任何新药的情况下,产生了很好的治愈率,但必须严格地及时和持续给药。青少年和年轻成人ALL患者的治疗也取得了相应的发展。另外,随着对基因谱认识的加深,多个成人年ALL分子学亚型也被识别出来。

        费城染色体阳性(Ph+)ALL患者经TKI和类固醇或TKI联合化疗治疗后,均产生了很好的疾病反应,虽然现在尚不明确达到完全分子学缓解的患者是否需要继续接受治疗,但专家仍然建议大多数患者应接受造血干细胞移植。

        相关研究已明确证实,单克隆抗体可有效治疗ALL。据报道,约30%的B细胞ALL患者存在CD20表达,并且治疗方案中额外添加抗CD20单克隆抗体利妥昔单抗可带来更显著的临床获益。

        Blinatumomab, 一种双特异性单链抗体,55KDa小分子基因工程复合物,通过2个SCFv链分别特异性结合CD19阳性B细胞和CD3阳性T细胞,不依赖共刺激信号激活T细胞并贴近CD19阳性B细胞,促使其溶解。有研究表明,Blinatumomab在复发/难治性ALL的治疗中表现出很强的活性。

        Inotuzumab是一种以CD22为靶点的单克隆抗体,90%以上的B细胞ALL患者会存在CD22抗原表达。在III期随机研究中,inotuzumab ozogamicin单药治疗复发/难治性成人ALL患者的疗效显著优于标准加强化疗。

        CAR- T细胞即嵌合抗原受体T细胞免疫疗法,可以特异性地识别肿瘤相关抗原,使效应T细胞更具有靶向性、活性和持久性。截止目前,CAR- T细胞疗法已经取得了较大进展,其中最成功的就是抗CD19 CAR- T细胞疗法在晚期ALL中的应用。目前治疗ALL、AML和MDS

        的靶向其他抗原的CAR- T细胞疗法正在开发之中,并且将有可能与分子靶向药物联合后能带来更好的临床获益。

八、慢性淋巴细胞白血病

        在2015年和2016年美国血液学年会(ASH)上,研究人员呈现了很多探讨多重新药及其联合方案治疗CLL的试验。在一项2期研究中,106例del(17p)复发/难治性CLL患者经venetoclax治疗后,总缓解率将近80%,并因此获得FDA的审批。

ASH2016公布的CLL试验结果

        会议期间,Juno报道了21例CLL患者经抗CD19 CAR-T细胞疗法治疗后,总缓解率为 70%~80%,达到完全或部分缓解的患者无进展生存率和总生存率明显更好;另外,来自宾夕法尼亚大学的研究者报道44例CLL患者经抗CD19 CAR-T细胞疗法(CTL019)治疗后表现出约50%的总缓解率。

        CLL M1研究的期中分析显示,一线治疗后给予来那度胺维持治疗可延长高危慢性淋巴细胞白血病(CLL)患者的无进展生存期。中位观察期17.7个月时,来那度胺组的无进展生存期未达,而安慰剂组为14.6个月,但总生存期差异并不显著。在CONTINUUM试验中,患者在二线治疗后进行了来那度胺维持治疗,中位观察期约31个月,来那度胺组的无进展生存期也显著优于安慰剂组(33.9个月 vs 9.2个月)。

        与安慰剂联合苯达莫司汀和利妥昔单抗的疗效相比,Idelalisib联合苯达莫司汀和利妥昔单抗的无进展生存期(23 vs 11.1个月)和总生存期(未达 vs 40.6个月)获益更显著,但3级以上不良反应和严重不良反应的发生率也更高。

        Venetoclax治疗先前经依鲁替尼(ibrutinib;n = 43)或idelalisib (n = 21)治疗后的患者,总缓解率60%~70%,但完全缓解率较低,估计中位随访11.8个月时的无进展生存率为80%。中位无进展生存率和总生存率均未达。在评估的患者中,45名患者达到MRD阴性。

        在另一项试验中,acalabrutinib 治疗了33例依鲁替尼不耐受的CLL患者,总缓解率为79%,缓解持续时间至少12个月,仅1名患者达到完全缓解。

        在一项Ib/II期研究中,12例复发/难治性CLL患者接受了长达14个疗程的obinutuzumab联合依鲁替尼和venetoclax治疗,结果显示2例患者完全缓解,10例患者部分缓解,其中4名患者达到骨髓MRD阴性,7名患者在第9个疗程治疗结束达到外周血MRD阴性。中性粒细胞减少症是常见的不良反应,但未发现3级以上感染、剂量限制性毒性和肿瘤溶解综合征。

        TGR-1202是一种PI3K delta抑制剂,其结构不同于 idelalisib或duvelisib,所以产生的毒性较轻微。在一项研究中,18名复发/难治性CLL患者接受了TGR-1202和依鲁替尼联合治疗,总缓解率为88%,完全缓解率为6%。随访11个月时,估计1年无进展生存率和总生存率均为94%。

        BGB-3111是一种具有高选择性新型BTK抑制剂。在一项研究中,46例CLL或小淋巴细胞性淋巴瘤患者接受了该药治疗,中位随访8.6个月,总缓解率为96%(无完全缓解),无疾病进展证据。9%的患者发生了3/4级中性粒细胞减少,2%的患者发生了3/4级出血事件。

        除上述研究结果以外,还需关注以下几项重要的试验:

        ● 依鲁替尼+venetoclax一线治疗的疗效(Pharmacyclics 2期试验)

        ● 依鲁替尼+venetoclax在复发或难治性患者中的治疗作用(Stanford/City of Hope 1期试验)

        ● Acalabrutinib vs 依鲁替尼(Acerta 3期试验)

        目前正在进行的联合研究和MRD分析主要是围绕着新型方案能否在1~2年后停止治疗,但除此之外,开展CAR T细胞疗法的相关研究非常重要,尤其是在多重复发或高危人群中的临床价值。另外,还需探讨能更好地解决Richter变换的方法。2016年ASH期间,研究人员报道了一项正在进行的试验数据,29例CLL Richter变换患者接受了acalabrutinib 治疗,并且在ASH召开时的总缓解率为38%,但中位无进展生存期仅3.2个月。很显然,目前对于治疗发生严重并发症的CLL患者来说,仍然存在一个很大的缺口。

分享:

评论

我要跟帖
发表
回复 小鸭梨
发表

copyright©中国医学论坛报 版权所有,未经许可不得复制、转载或镜像 京ICP证120392号 京公网安备11010502031486号

京卫网审[2013]第0193号

互联网药品信息服务资格证书:(京)-经营性-2012-0005

//站内统计 //百度统计 //站长统计
*我要反馈: 姓    名: 邮    箱: