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除了抗疟疾外,青蒿素还有神奇的新作用

作者:佚名 来源:生物谷 日期:2017-01-03
导读

         中国科学家屠呦呦及国外另外两位科学家因发现抵御寄生虫感染的新型疗法而获得2015年诺贝尔生理学或医学奖,其中屠呦呦因发现青蒿素可以抵御疟疾感染而获得诺贝尔奖。

关键字:  疟疾 | 青蒿素 

        中国科学家屠呦呦及国外另外两位科学家因发现抵御寄生虫感染的新型疗法而获得2015年诺贝尔生理学或医学奖,其中屠呦呦因发现青蒿素可以抵御疟疾感染而获得诺贝尔奖。

        最近国内外学者陆续发现青蒿素具有杀虫、免疫抑制等多种药理作用。最令人振奋的是,我国学者发现,青蒿素还具有出色的抗肿瘤作用。一旦获得临床试验证实,青蒿素这一享誉国内外的抗疟药将摇身一变,成为高效低毒的新型植物抗癌药物。

        我国已开发上市的几种青蒿素衍生物,如蒿甲醚、蒿乙醚、二氢青蒿素和青蒿琥酯等,均有广谱抗肿瘤效果,其中有些产品对肝癌这一“癌中之王”有显著抑瘤作用。此外,青蒿素及其衍生物对多种常见肿瘤均有抑制作用,由此,青蒿素及其衍生物很有希望被开发成为新型植物广谱抗癌药物,其意义不亚于紫杉醇的开发上市。更重要的是,青蒿素及其衍生物的毒性较小,绝大部分病人对其耐受性良好。国外所做的动物实验结果证明,在注射了青蒿琥酯后,实验动物的肝肿瘤体积很快缩小。

        除此治疗疟疾之外,研究人员还发现青蒿素及其衍生物还能够抵抗肺结核;让胰岛α细胞产生胰岛从而或可治疗糖尿病;治疗外伤;或可治疗系统性红斑狼疮等。

        1.新研究发现青蒿素能够对抗肺结核

        doi:10.1038/nchembio.2259

        由中国科学家发现并用于治疗疟疾的一种古老的草药青蒿素,现在被发现能够帮助肺结核的治疗,并减缓结核菌耐药性的进化。

        由美国密歇根州立大学微生物学家和结核病专家Robert Abramovitch领导的一项研究发现,青蒿素能够抑制结核分枝杆菌处于休眠的能力,而休眠阶段通常会导致抗生素失效。该研究发表在19日的《Nature Chemical Biology》上。

        结核分枝杆菌需要氧气才能在机体内存活。免疫系统通过断绝结核杆菌的氧气来控制感染。Abramovitch发现,青蒿素攻击的分子是血红素,这种分子存在于结核分枝杆菌的氧传感器中。通过扰乱这种传感器并且将其关闭,青蒿素抑制了这种细菌感知氧气含量的能力。

        当结核分枝杆菌缺少氧气时,细菌就会进入休眠状态,从而保护细菌不受低氧环境的压力。如果结核分枝杆菌无法感知到低氧状态,细菌就无法进入休眠状态,进而死于缺氧环境。

        在筛选了54万种不同的化合物之后,Abramovitch还发现了其他5种可能的化学抑制剂,它们以不同的方式将结核分枝杆菌氧传感器作为靶标,也能够用于肺结核的有效治疗。

        2.糖尿病研究重大突破!青蒿素和GABA都可让α细胞产生胰岛素

        doi:10.1016/j.cell.2016.11.010; doi:10.1016/j.cell.2016.11.002

        -一种简单而又优雅的策略有望治疗1型糖尿病:在病人体内,利用新产生的分泌胰岛素的细胞替换受到破坏的β细胞。多年来,为了诱导这种转化,全世界的科学家们已利用干细胞或成体细胞尝试过多种方法。他们的努力已导致人们对参与β细胞发育的分子机制有了基本了解,然而能够成功实现这一点的化合物是缺乏的。

        奥地利科学院CeMM分子医学研究中心小组领导者Stefan Kubicek及其团队最终取得领先:在他们最新的发表在Cell期刊上的一项研究(doi:10.1016/j.cell.2016.11.010)中,他们证实青蒿素可促进这种转化。利用一种经过特殊设计的全自动化测试方法,他们测试了一个代表性的药物文库对体外培养的α细胞的影响,结果发现这种抗疟疾药物能够达到要求。

        在胰腺的胰岛中,α细胞和β细胞与至少三种其他的高度特化的细胞类型一起形成,其中胰岛是体内调节血糖的控制中心。作为β细胞产生的激素,胰岛素指示降低血糖,而α细胞产生的胰高血糖素具有相反的影响。但是这些细胞是灵活的:之前的研究已表明在发生极大的β细胞损失后,α细胞能够补充产生胰岛素的细胞。表观遗传主调节因子Arx被鉴定为在这种转化过程中发挥着关键性作用的分子。

        Stefan Kubicek说,“Arx调节着很多在α细胞的功能性中发挥着至关重要作用的基因。我们的合作者Patrick Collombat团队之前的研究已证实对Arx进行基因敲除会导致α细胞转化为β细胞。”然而,这种效应仅在活的模式生物中观察到---完全不清楚的是,来自周围的细胞或者甚至远处的器官的额外因子是否也发挥作用。为了排除这些因子,Kubicek团队与来自诺和诺德公司的Jacob HecksherSorensen团队合作设计特殊的α细胞系和β细胞系以便在与它们的环境相隔离的情形下分析它们。他们证实Arx缺失足以改变α细胞身份,而并不依赖于体内的影响。

        利用这些细胞系,研究人员如今能够测试他们的化合物文库,结果发现青蒿素发挥着与Arx缺失相同的效果。通过与Christoph Bock、Giulio Superti-Furga和Tibor Harkany等人密切合作,他们揭示出青蒿素重塑α细胞的分子作用机制:这种化合物结合到一种被称作桥尾蛋白(gephyrin)的蛋白上,其中桥尾蛋白会激活GABA受体。随后,一系列生化反应变化导致胰岛素产生。Patrick Collombat的另一项发表在同期Cell期刊上的研究(doi:10.1016/j.cell.2016.11.002)证实在模式小鼠体内,注射GABA也导致α细胞转化为β细胞,这提示着这两种物质靶向相同的机制。

        3.肖友利小组揭示青蒿素抑制癌细胞生长分子机制

        doi:10.1021/acschembio.5b01043

        中科院上海生命科学研究院植物生理生态研究所肖友利研究组揭示了青蒿素独特的过氧桥键结构被亚铁血红素激活并共价修饰相关蛋白的分子机制。相关研究成果在线发表于《美国化学会化学生物学杂志》。

        在肖友利的指导下,该研究组的周怡青和李伟超等通过设计合成的以青蒿素为骨架的小分子探针,利用化学蛋白质组学策略,借助于青蒿素小分子探针对其作用靶点蛋白的识别和共价结合修饰的生物活性,在癌细胞蛋白质组中成功“钓”取并鉴定了79个可与青蒿素共价结合的蛋白。

        进一步研究发现,亚铁血红素在青蒿素过氧桥键激活和共价修饰蛋白的过程中发挥了重要作用,提出了分别依赖于青蒿素和亚铁血红素两个化合物结合修饰蛋白的两种分子抑制机制的结论。相比正常人体组织,癌细胞的生长需要更多更快的铁元素摄入,青蒿素针对癌细胞的这一属性共价结合多个靶标蛋白,扰乱癌细胞的多个正常生理途径,从而抑制癌细胞的生长和增殖。

        4.英最新研究显示青蒿素类药物也可治疗外伤

        英国研究人员12日报告说,青蒿素类药物青蒿琥酯能有效缓解严重外伤引起的器官衰竭,这种廉价的抗疟疾药物有望用于挽救重伤患者的生命。

        严重外伤容易出现失血性休克,即大量失血致使心脏无法有效向身体各部位供血,最终导致多器官衰竭。40%的外伤死亡病例都与失血性休克有关。

        英国玛丽女王大学研究人员尝试利用青蒿琥酯治疗大量失血的实验鼠。结果显示,这种药物保护了实验鼠的器官,并大大降低了器官衰竭的发生概率。研究人员认为,青蒿琥酯具有这种疗伤效果,主要是因为它能降低身体对外伤和大量失血的过度炎症应答反应,并能激活细胞存活通道。

        此外,青蒿琥酯安全性高、成本低廉,并能溶于水,这让医护人员可以在直升机、救护车上为受严重外伤患者注射青蒿琥酯,及时缓解伤情,从而挽救生命。

        参与研究的克里斯·蒂默曼说,目前还没有专门疗法针对外伤导致的器官衰竭,而青蒿琥酯是一个不错的选择,他们计划在短期内展开临床试验。

        5.PLoS ONE:营养所研究人员在青蒿素类化合物抗肿瘤机制研究方面取得新进展

        doi:10.1371/journal.pone.0042703

        随着我国科学家凭借对青蒿素类药物的研究获得2011年国际拉斯科临床医学大奖,青蒿素及其衍生物再度成为举世瞩目的明星分子,其中双氢青蒿素(DHA)是青蒿素的主要代谢产物和活性最强的一种衍生物。

        近年来,王慧研究组对青蒿素类化合物的抗肿瘤功能及机制开展了多项研究,已发现青蒿素及其衍生物对卵巢癌、肝癌的抗癌效果并探讨了其作用机制。

        本研究中,该组巴乾等研究人员发现,DHA能造成肿瘤细胞铁元素的缺乏、降低铁元素的吸收、干扰细胞内铁元素既有的平衡状态,且这种改变与氧化损伤无关。进一步研究发现,DHA可以降低细胞膜上的转铁蛋白受体1(TfR1)水平,通过脂筏介导的内吞作用对其进行调控,减弱了细胞对铁的吸收从而杀伤肿瘤细胞。该研究结果将为青蒿素类以及铁元素靶向类抗肿瘤药物的开发提供理论基础。

        6.PLoS ONE:双氢青蒿素诱导肝癌细胞凋亡

        doi:10.1371/journal.pone.0039870

        双氢青蒿素(dihydroartemisinin,DHA)是青蒿素药物在体内的主要代谢物,与青蒿素比较,DHA具有水溶性更好,抗疟效力更强的特点。近年来研究表明,双氢青蒿素(DHA)对肝癌具有抗肿瘤活性。

        近日PLoS One杂志刊登的一项项研究中,科学家证明,组蛋白去乙酰酶抑制剂(HDACi)通过增加体外和体内肿瘤细胞的凋亡显著增强DHA的抗肿瘤作用。DHA诱导细胞凋亡归因于抑制ERK磷酸化,联用ERK磷酸化抑制剂PD98059能增加DHA诱导凋亡功效。

        仅与DHA单用相比, DHA与HDACI综合治疗能降低线粒体膜电位,释放细胞色素c到细胞质中,增加了P53和Bak表达,减少Mcl-1和p-ERK表达,同时caspase3和PARP的活化也增加,这些效应一致诱导肿瘤细胞凋亡。

        此外,研究发现HDACI预处理肿瘤细胞有利于DHA诱导细胞凋亡。HepG2细胞裸鼠模型中,腹腔注射DHA和SAHA能显著抑制肿瘤的生长。TUNEL和H&E染色结果表明联合治疗抑制细胞生长的原因是能诱导肿瘤细胞凋亡。免疫组化数据显示PARP活化,Ki-67、p-ERK和Mcl-1表达下降。

        7.PLoS ONE:左建平等青蒿素衍生物治疗系统性红斑狼疮研究再获进展

        doi:10.1371/journal.pone.0032424

        系统性红斑狼疮 (systemic lupus erythematosus, SLE)是自身免疫介导的、多系统累及的致死性自身免疫病。多年来,由于受病理机制复杂、治疗靶点缺乏、相关疾病动物模型周期过长等因素的制约,SLE治疗药物的研究进展缓慢。

        中科院上海药物研究所左建平研究员课题组多年来致力于SLE治疗药物的研究,并取得了一定的研究成果。水溶性青蒿素衍生物SM934作为治疗SLE候选新药,在狼疮疾病动物模型(MRL/lpr品系雌性小鼠)实验中获得的研究结果曾在Arthritis & Rheumatism上发表,阐述了SM934的疗效作用及机制。

        作为系列研究工作,课题组侯立飞博士和何世君等人最近证明了SM934在另一经典的自发性SLE疾病动物模型(NZB × NZW F1品系雌性小鼠)的实验治疗中,具有良好的疗效及新颖的免疫调节机制。研究结果显示,SM934的口服给药能显著改善NZB × NZW F1小鼠SLE相关症状和疾病进程,降低致死性狼疮肾炎的发生率,显著延长小鼠生存周期。

        进一步的机制研究表明,SM934能诱导活化的病理性T细胞进入凋亡,增加调节性T细胞的比例,并能促进固有免疫细胞分泌免疫抑制性细胞因子IL-10。最新研究表明,IL-10在SLE疾病进程中依然是一个具有免疫抑制作用的调节性细胞因子,但其抑制作用将依赖于应答细胞的反应性。如果能运用药物干预等手段选择性地清除活化的致病性T细胞,促进T细胞的更新,将会使得IL-10的免疫抑制作用得到体现与增强,从而使免疫系统恢复稳态。

        8.Arthritis Rheum:新型水溶性青蒿素类衍生物治疗系统性红斑狼疮机制的新进展

        doi:10.1002/art.30392

        青蒿素是从中药青蒿(Artemisia annua L)中提取出的抗疟有效成分,近年来的研究发现,青蒿素类药物,不仅在抗疟方面有着出色的表现,同时也被报道具有一定的免疫抑制活性。

        由上海药物研究所左建平研究员课题组领衔的研究工作,通过体外免疫抑制活性筛选,发现了低毒高效的新型水溶性青蒿素类衍生物SM934。对于原代淋巴细胞培养体系,SM934能够显著抑制TCR信号介导的CD4+ T细胞多克隆活化及分泌IFN-γ、IL-17细胞因子水平,并抑制na?ve CD4+ T细胞向致病性Th1 及Th17型细胞分化,而不影响其向调节性Treg细胞的分化。在整体动物实验中,SM934口服治疗系统性红斑狼疮实验动物模型MRL/lpr小鼠获得了良好的治疗效果,显著改善疾病动物蛋白尿发生情况及肾脏损伤程度,同时有效提高生存率。血清生化、抗体及细胞因子检测表明,SM934长期给药可降低血清尿素氮水平、血清抗ds-DNA抗体水平,与疾病进程正相关的血清细胞因子IFN-γ和IL-17在SM934治疗后显著降低。作用机制研究表明,SM934长期给药,可提高疾病动物体内调节性T细胞比例,抑制辅助性T细胞向Th1及Th17型细胞分化,并对淋巴细胞中控制细胞存活、扩增、分化及细胞因子分泌的关键信号蛋白STAT1、STAT3、STAT5的磷酸化有显著抑制作用。

        该研究成果拓宽了青蒿素类药物临床应用范围,为其用于自身免疫性疾病系统性红斑狼疮的治疗提供了有力支持,与此同时,该研究阐明了在系统性红斑狼疮疾病的发生发展过程中,IFN-γ及IL-17作为关键的致病因素共同推动病程进展,对寻找和明确系统性红斑狼疮的药物治疗靶点产生积极意义。

        9.青蒿素研究为新型抗癌药物研发提供重要依据

        doi:10.1111/j.1582-4934.2008.00360.x

        近日,国际学术期刊Journal of Cellular and Molecular Medicine发表了中科院营养所关于青蒿素及其衍生物抗癌研究的最新发现文章。

        在王慧研究员的指导下,博士生陈涛通过肿瘤细胞系和动物模型,系统研究了青蒿素及其主要衍生物对卵巢癌的潜在抗癌活性以及构效关系,并探讨了相关分子机制。研究表明,双氢青蒿素(Dihydroartemisinin)在该类化合物中活性较强,能有效的抑制卵巢癌的生长,其抗癌机制是通过“死亡受体以及线粒体介导的-Caspases依赖性”凋亡信号途径来实现的;同时双氢青蒿素可以作为化疗药物增敏剂,明显提高卵巢癌一线化疗药卡铂(Carboplatin)的疗效。该研究为青蒿素类化合物作为新型抗癌(辅助)药物用于临床研究提供了重要的实验依据。

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