重症医学

卒中二级预防将何去何从?

作者:李妍 来源:中国医学论坛报 日期:2016-05-20
导读

          5月10日,来自得克萨斯大学戴尔医学院的约翰斯顿(Clay Johnston)教授在ESOC大会上公布了阿司匹林或替格瑞洛治疗急性卒中及短暂性脑缺血发作(TIA)预后研究(SOCRATES)的结果。

关键字:  卒中 

        5月10日,来自得克萨斯大学戴尔医学院的约翰斯顿(ClayJohnston)教授在ESOC大会上公布了阿司匹林或替格瑞洛治疗急性卒中及短暂性脑缺血发作(TIA)预后研究(SOCRATES)的结果。

        ■研究简介

        该研究比较阿司匹林和替格瑞洛对急性轻型卒中或高危TIA患者疗效及预后,试图揭示对于预防急性脑缺血患者卒中再发和心血管事件,替格瑞洛是否较阿司匹林更有效。结果显示,对于急性缺血性轻型卒中或TIA患者,在降低90天时卒中、心肌梗死发生率或死亡率方面,替格瑞洛并不优于阿司匹林。

        该多中心、双盲、对照研究共纳入33个国家674个中心13199例急性轻型卒中(NIHSS≤5分)或高危TIA(ABCD2≥4分)患者,中国35家医院的1175例患者参与试验,为入组患者数最多的国家。所有患者均未接受静脉或动脉内溶栓,且为非心源性脑卒中。患者在出现症状24小时内被随机(1:1)分入替格瑞洛组(首日180mg负荷剂量,之后90mgbid持续至第90天)或阿司匹林组(首日300mg负荷剂量,之后100mgqd持续至第90天)。主要研究终点为90天内发生卒中、心肌梗死或死亡,次要终点为发生缺血性卒中,安全性终点包括大出血、颅内出血、致命性出血及其他不良事件。

        结果为,治疗期间,替格瑞洛组(n=6589)和阿司匹林组(n=6610)分别有442例(6.7%)和497例(7.5%)患者达到主要终点[危险比(HR)为0.89,95%可信区间(CI)为0.78~1.10,P=0.07]。次要终点方面,替格瑞洛组和阿司匹林组各有385例(5.8%)和441例(6.7%)患者发生缺血性卒中(HR=0.87,95%CI为0.76~1.00)。120天时,替格瑞洛和阿司匹林组大出血发生率分别为0.5%和0.6%,颅内出血发生率分别为0.2%和0.3%,致命性出血发生率均为0.1%。

        在基线时,1/3的患者服用阿司匹林,这些患者中,随机入替格瑞洛组者较继续服用阿司匹林患者获益更大,两组达到主要终点比例分别为6.5%和8.4%(HR=0.76,95%CI为0.61~0.95)。研究者指出,出现这种情况的原因可能在于,阿司匹林的抗血小板作用可能会持续一段时间,因此,在刚开始接受替格瑞洛治疗时,存在短时间的双联抗血小板效应。

        在出现症状12小时内接受治疗的患者(约占1/3)中进行的亚组分析提示替格瑞洛组获益更大,替格瑞洛与阿司匹林组达到主要终点比例分别为6.9%和8.5%(HR=0.80,95%CI为0.65~0.98)。

        亚组分析同时发现在亚洲人群及亚太地区,替格瑞洛治疗较阿司匹林组主要终点有明显获益。但由于是亚组分析,证据强度不大。

        ■专家点评

        SOCRATES研究有得有失,期待中国人群结果

        SOCRATES研究主要复合终点两组之间存在明显数值差异,但只达到临界统计学显著性(P=0.07)。而在预设的7天主要复合终点事件方面,替格瑞洛组显著优于阿司匹林(P=0.01);次要终点方面,替格瑞洛能够显著减少总的卒中发生率(P=0.03)和缺血性卒中发生率(P=0.046);对于既往高危且已经服用阿司匹林的患者,改用替格瑞洛能够带来更多获益;安全性终点方面,替格瑞洛用于急性缺血性脑血管事件抗血小板治疗安全性良好,与对照组阿司匹林相当(主要出血P=0.45)。

        SOCRATES研究是近年来卒中领域规模最大的临床试验之一,入组的患者出血风险相对较低,其抗栓治疗相对更为安全。复合终点对卒中(缺血或出血)、心梗和死亡的终点进行比较,为未来卒中领域的研究开创先河。研究入组了1175例中国患者,这一亚组的研究结论对于中国患者治疗具有重要的参考意义。

        SOCRATES研究为急性缺血性脑卒中和高风险TIA应用强化抗血小板治疗(替格瑞洛)提供了更多参考依据。本次研究显示,中国急性缺血性脑卒中和高风险TIA患者的早期预防还需加强。

        SOCRATES研究亚洲人群亚组结果将于2016年6月在天坛国际脑血管病会议期间公布,已经完成的亚组分析透露了中国人群(包括亚裔人群)可能从强化抗血小板治疗中获益,相信这对中国缺血性卒中患者未来的临床指南提供了确切的参考依据。最终结果敬请期待。

        (王拥军教授对SOCRATES研究的详细解读请见C10版)从SOCRATES研究看替格瑞洛卒中防治之路北京协和医院彭斌

        替格瑞洛是新型的口服P2Y12受体拮抗剂,与氯吡格雷相比具有更强更快的抑制血小板效果,许多欧美指南已推荐为急性冠脉综合征(ACS)患者的一线或首选抗血小板药物。不过,替格瑞洛在卒中防治领域的有效性与安全性还缺乏充分的循证医学证据。

        2011年,《循环》(Circulation)杂志发表PLATO研究亚组分析,对替格瑞洛与氯吡格雷在既往有卒中或TIA病史的ACS患者中的有效性和安全性进行了比较,患者分别接受替格瑞洛(180mg负荷剂量,之后90mgbid)或氯吡格雷(未使用者300mg负荷剂量,之后75mgqd)治疗,平均疗程9个月,结果显示在减少卒中发作和安全性方面替格瑞洛并未优于氯吡格雷,不过由于病例数少(仅1000余例),且研究人群合并有ACS,因此尚难以评估替格瑞洛在卒中防治中的作用。

        正是基于这样的背景,SOCRATES研究引人注目。日前在ESOC大会上公布了SOCRATES的研究结果,结果显示与阿司匹林相比,替格瑞洛并未显著降低缺血性卒中或TIA患者90天时卒中、心肌梗死或死亡复合终点事件的发生率。个人认为对研究结果的解读有如下方面需要注意。

        1.尽管替格瑞洛未降低主要复合终点事件,但次要终点指标分析显示,接受替格瑞洛患者缺血性卒中及所有类型卒中发生率都显著降低。应进一步分析原因。

        2.在亚组分析中,NIHSS≤3的患者接受替格瑞洛治疗后终点事件显著减少,而NIHSS>3的患者以及TIA患者中均未显示差异,提示替格瑞洛真正获益的是小卒中患者。至于TIA患者是否真的并不获益,结论为时过早,因为研究者也承认,由于存在TIA“模仿”(mimicking)的情况,入组的一部分TIA患者可能并非真正缺血性疾病,这些患者不可能从治疗中获益,从而影响研究结果。这一点对以后相关研究也有参考作用。

        3.研究观察时间略短,仅观察90天的终点事件,有待进一步随访观察。

        SOCRATES研究还给我们一个重要启示,本研究入组人群是小卒中或卒中高危患者,是目前卒中防治中重点关注的人群。我国的CHANCE研究显示阿司匹林联合氯吡格雷可有效减少卒中复发。虽然替格瑞洛单药并未显示优于阿司匹林,但结合PLATO等研究,与氯吡格雷联合阿司匹林相比,替格瑞洛是否可以联合阿司匹林,联合用药的有效性与安全性如何,值得关注。

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