近年研究揭示,慢性阻塞性肺疾病(COPD)是一种气道炎症性疾病,与肺对毒性颗粒或气体的异常炎症反应有关。炎症过程涉及中性粒细胞、巨噬细胞和CD8+ T淋巴细胞以及多种细胞因子和炎症介质,造成肺组织破坏,并产生全身作用。
有证据表明,COPD患者戒烟后肺内炎症持续存在,因此可能是包括炎症在内的复合因素最终决定了疾病进展。近年有学者提出COPD是自身免疫性疾病的假设。美国贝勒大学医学院Kheradmand在本届年会上介绍了该领域的进展。
自身免疫性肺气肿模型提示弹性蛋白可能诱发天然和适应性免疫应答
Lee等建立了自身免疫性肺气肿的免疫病理模型,提示该病的产生过程包括天然和适应性免疫应答成分。烟雾或感染等因素可诱导天然免疫系统的细胞分泌蛋白水解酶,特别是中性粒细胞产生的弹性蛋白酶和巨噬细胞产生的金属基质蛋白酶(MMP)9和12,在肺内形成弹性蛋白片段,进而诱发敏感者体内细胞介导的免疫反应。
仅有这种低水平的弹性蛋白水解还不足以形成肺气肿。经长期暴露,抗原呈递细胞将弹性蛋白片段提呈到T细胞使之聚集,又活化弹性蛋白特异性B细胞。肺T细胞受体缺陷可引起弹性蛋白特异性Th1细胞克隆增殖,释放细胞因子和趋化因子如INF-γ、IP-10(CXCL10)、MIG(CXCL9)等。Th1细胞表达的CXCR3通过活化其配体CXCL9和CXCL10促进巨噬细胞分泌MMP12,反过来又可抑制α-抗胰蛋白酶,使中性粒细胞分泌弹性蛋白酶的作用不受影响。在自动反应的Th1细胞协调下,几种弹性蛋白酶联合活化,最终导致广泛的弹性蛋白水解和肺气肿形成。
已证明COPD患者肺Th1细胞比例增加,且可出现显著的Th1免疫漂移。弹性蛋白肽刺激Th1细胞释放细胞因子,其释放与肺气肿严重程度相关。
弹性蛋白的广泛分布可能与COPD患者的多器官受累相关
除肺脏外,其他组织也有丰富的弹性蛋白分布,特别是动脉、小动脉及皮肤。吸烟不仅可引起肺气肿,还是心血管疾病的高危因素。这些病理改变均涉及血管炎症和弹性纤维破坏。关于肺气肿抗弹性蛋白自身免疫的发现将提示其他含弹性蛋白器官更广泛的自身免疫过程,可能解释COPD所致的全身多种临床表现。
COPD患者可能存在其他自身抗原的表达
Feghali-Bostwick等研究显示,COPD患者普遍具有针对肺气道上皮和内皮细胞的IgG抗体,但尚不清楚何种抗原驱动了自身抗体产生。弹性蛋白在健康人和其他免疫性疾病患者中也存在,是否具有特异性尚待证明。烟雾中一些物质可通过化学作用改变体内相关蛋白和其他分子,可能产生新的抗原或半抗原,启动自身免疫应答。
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