本届ATS年会上,西班牙Agusti教授对慢性阻塞性肺疾病(COPD)生物学标志物研究进展做了专题介绍。
既往大量筛选研究几乎未得到具有临床应用价值的标志物,目前肺功能仍被认为是评价病情严重程度和疾病进展的最好指标。
COPD生物学标志物是指任何能反映疾病进程的分子或其他物质(如细胞、组织等)。它应与COPD病理生理改变、炎症反应、肺实质破坏等过程相关,包括肺脏标志物与非肺脏标志物,前者来自支气管活检、支气管灌洗、(诱导)痰和呼出气等产生的标本,后者主要来自血液标本。
Agusti教授重点介绍了C反应蛋白(CRP)和表面活性蛋白D(SPD)。
C反应蛋白
CRP是一种由肝脏合成的急性时相反应蛋白,其血浆浓度在急性创伤和感染时急剧升高,是反映急性炎症状态的敏感指标。
稳定期COPD患者血浆CRP水平可持续升高 与正常水平(<3 mg/L)相比,约60%的稳定期COPD患者血浆CRP水平升高,其中11%的患者为3~5 mg/L,48%的患者超过此水平,且这种升高并非由合并缺血性心脏病或由吸烟引起。这种现象提示,COPD不仅是肺部炎症,还是一种持续和低强度的全身性炎症反应。
CRP与一些反映COPD严重程度的指标显著相关 血浆CRP水平与第一秒用力呼气容积(FEV1)占预计值百分比[相关系数(r)=-0.20、P=0.031]、动脉氧分压(r=-0.40、P<0.001)、6分钟步行距离(r=-0.30、P=0.01) 、COPD全球倡议(GOLD)严重度分级(r=0.18、P=0.042)和BODE评分(r=0.17、P=0.050)等均显著相关。这提示CRP可能在一定程度上反映疾病过程和严重程度,也提示全身性炎症反应对COPD病程有显著影响。
CRP反映COPD的全身炎症反应有较好的重复性 Pinto-Plata等观察了稳定期COPD患者CRP测定值的重复性,发现两次随访测定值的区间变异系数仅为14.6%(P<0.05)。
CRP对判断COPD患者预后有一定价值 Dahl等将COPD患者根据血浆CRP水平>3 mg/L或<3 mg/L分成两组,发现高水平CRP组患者的累计住院率和病死率均显著高于低水平CRP组。
良好的生物学标志物应随治疗而变化,从而反映疗效,以指导治疗。Sin等研究了COPD患者经糖皮质激素治疗后CRP的变化。使用吸入激素的患者在停药洗脱期间CRP水平升高了71%。研究开始后将患者随机分为三组,接受氟替卡松、泼尼松和安慰剂治疗。2周后,氟替卡松和泼尼松组患者CRP水平分别较基线值降低50%和63%,而安慰剂组无显著变化。这表明CRP对激素治疗有灵敏反应,但尚不清楚该反应是否与临床疗效相关。
表面活性蛋白D
SPD由肺泡上皮细胞合成。研究发现,COPD患者血清SPD水平(137.7 ng/ml)显著高于吸烟者(129 ng/ml,P=0.039)及健康对照 (平均92 ng/ml,P<0.001)。
Sin等研究发现,23例重度COPD患者血清SPD水平与FEV1呈显著负相关(r=-0.42,P=0.045)。在3个月随访中,血清SPD水平的变化与呼吸疾病问卷评分显著相关(r=0.61,P= 0.010)。
Sin等在一项多中心临床试验中观察氟替卡松、氟替卡松/沙美特罗治疗对COPD患者血清SPD水平的影响。289例重度和极重度COPD患者被随机分为氟替卡松、氟替卡松/沙美特罗和安慰剂治疗组。4周后,与安慰剂组相比,氟替卡松和氟替卡松/沙美特罗组患者血清SPD水平显著下降,但三组患者血清CRP和IL-6水平的变化无显著差异。患者健康状态改善和FEV1恢复也与SPD变化显著相关。该研究揭示,SPD与COPD严重程度及治疗反应相关,是较好的COPD生物学标志物。
生物学标志物需有一定特异性。CRP在肝脏产生,特异性较差,对反映COPD全身炎症的意义可能大于肺局部炎症。SPD由肺合成,具有肺脏特异性,可能是更好的COPD生物学标志物。但目前对SPD的研究不多,它能否成为有实用价值的生物学标志物仍有待深入研究。
结语
笔者在本届年会上获悉,一项大型国际多中心、前瞻性临床研究ECLIPSE已启动,计划纳入2180例COPD患者,历时3年,追踪观察COPD临床进展和不同表型与CRP、SPD、Clara 细胞蛋白(CC-16)、TNFα、IL-6等10余种生物学标志物的关系。该研究将极大推进探索COPD生物学标志物的进程,我们拭目以待。
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