编者按 2008年4月9日,葛兰素史克(GSK)公司在古城西安举办了GSK呼吸高峰论坛。此次会议由黄绍光教授任大会主席, 2007 GOLD指南科学委员会成员伦敦大学圣乔治医学院Paul Jones教授、北京大学第三医院呼吸科贺蓓教授、中国台北荣民总医院Perng Diahn-Warng博士就慢性阻塞性肺疾病(COPD)的治疗做了专题报告。现将报告重点内容报道如下。
1. 应积极治疗COPD炎症
COPD全球创议(GOLD)指南指出,COPD是一种可预防和可治疗的疾病,一些明显的肺外作用(即全身效应),可能导致患者病情加重。COPD的肺部表现特征是气流受限(不完全可逆),通常呈进行性加重,且与肺对有害颗粒或气体产生异常炎症反应有关。因此,COPD是以炎症为核心、由多因素构成的疾病。
CD8+淋巴细胞、巨噬细胞和中性粒细胞是COPD气道抗炎治疗的重要靶细胞,特别是中性粒细胞,大量证据表明其与患者肺功能降低速度密切相关。因此,积极抗炎治疗有助于获得更好的临床疗效。
2. 舒利迭50/500 μg可有效治疗COPD炎症
已经明确,吸入激素可以有效控制哮喘患者的气道炎症,但COPD炎症涉及的炎性细胞和介质与哮喘不同。体外研究表明,激素对COPD炎性细胞与介质的疗效具有剂量依赖效应(图1)。
一项为期3个月、单用氟替卡松(FP )1000 μg /d治疗轻到重度COPD的气管炎活检研究表明,大剂量吸入激素可以显著减少肥大细胞和嗜酸性粒细胞计数,但对中性粒细胞无作用。
NC Barnes等开展了一项研究,旨在明确大剂量ICS与长效β2受体激动剂(LABA)联合治疗(舒利迭50/500 μg bid)对中、重度COPD炎症的作用。该研究随机将患者分为大剂量吸入激素的舒利迭50/500 μg bid组(n=67)和安慰剂组(n=73)。
结果显示,与安慰剂相比,舒利迭50/500 μg可显著降低CD45+白细胞和CD4+淋巴细胞和CD8+淋巴细胞比例,同时舒利迭组患者痰中的中性粒细胞分化百分比、总嗜酸性粒细胞计数均显著减少,且患者的肺功能亦得到了显著改善。该结果第一次证实了目前的药物治疗具有广泛而显著的抗COPD炎性细胞与介质作用。取得如此好的疗效可能与沙美特罗和氟替卡松的协同作用相关。舒利迭是目前唯一被证实有如此程度抗COPD炎症作用的ICS/LABA联合治疗药物。
3. COPD患者从舒利迭50/500 μg治疗中获益大
TORCH研究是目前第一项也是目前唯一一项已发表的,旨在明确联合治疗对COPD整体死亡率影响的大样本临床研究。研究纳入6112例COPD患者,主要目的为比较舒利迭50/500 μg bid(n=1533)、氟替卡松 500 μg bid(n=1534)、沙美特罗50 μg bid(n=1521)与安慰剂(n=1524)4组患者的3年全因死亡率。
结果显示,3年治疗期间舒利迭组患者的平均FEV1下降幅度最小 (图2),可更好地改善患者肺功能,从而延缓疾病进展。舒利迭组患者的中、重度急性加重发生率更低,而且较安慰剂组每年因急性加重而入院的平均次数更少。该结果提示,舒利迭可有效预防患者COPD急性加重。舒利迭组患者的圣乔治呼吸问卷(SGRQ)评分更低(降低3.2分),患者生活质量得到明显改善。舒利迭组3年的全因死亡率最低(12.6%),与安慰剂比较,舒利迭平均延长患者生存时间约1.5年。治疗期间舒利迭组总体耐受性良好,尽管与安慰剂组相比肺炎发生率有所增加,但患者因肺炎死亡的情况却相似。
2008年发表的INSPIRE研究是一项为期2年的多国、多中心、双盲、平行对照研究,旨在比较舒利迭与噻托溴铵对COPD急性加重的影响。1323例FEV1预计值为39%的重度COPD患者被随机分为舒利迭50/500 μg bid组(n=658)和噻托溴铵18 μg qd组(n=665)。结果显示,两组患者的急性加重发生率无显著差异。但是舒利迭与噻托溴铵相比可显著降低COPD患者全因死亡危险52%(P=0.012),而且噻托溴铵组患者退出研究的可能性比舒利迭组大29%。此外,舒利迭治疗可更有效降低SGRQ总分,更好地改善患者生活质量。
从TORCH和INSPIRE两项研究中可以看出,含大剂量吸入激素的舒利迭50/500 μg可显著减少COPD患者的急性加重次数,减慢FEV1下降速度,更好地改善患者生活质量,并延长生存时间。
4. 及早使用舒利迭50/500 μg
既往的研究表明,即便是轻、中度COPD患者,每年急性加重次数也很多,若每年急性加重次数超过2次,则患者生活质量将持续下降。因此预防急性加重是COPD治疗中的一个重要目标。但GOLD指南仅建议对有反复发生急性加重的重度COPD患者(FEV1<50%)加用ICS来预防急性加重。因此GOLD指南的治疗建议与实际临床工作的需要不完全符合。
TORCH研究与以往COPD研究不同,纳入了近40%的中度COPD患者(超过1800例, 图3),而且气道可逆性很小(约为4%)。结果显示,舒利迭相比安慰剂对各种严重程度的COPD患者都有很好的急性加重保护作用,而且可显著延缓中、重度和极重度COPD患者的肺功能下降速度。
目前GOLD指南中的治疗建议仅参考了患者肺功能(FEV1)情况。然而临床实际工作中发现,患者的生活质量和急性加重次数等实际健康状况与其FEV1值相关性很差,但与患者的运动能力密切相关。因此需要结合生活质量来评价患者的实际疾病严重程度。当SGRQ评分大于40时,95%的患者日常生活中会出现呼吸困难。在制定治疗方案时,应考虑患者的生活质量和运动能力,而不能简单根据GOLD指南中有关FEV1的标准来制订治疗方案。
TORCH研究表明,舒利迭治疗3年可持续改善患者的生活质量。进一步分析该结果发现,这种生活质量的改善对中、重、极重度COPD患者均有效。此外,舒利迭相比安慰剂可降低中、重度甚至极重度患者3年期间的全因死亡率。
总之,TORCH研究包括了中度COPD患者,40%的患者在研究开始前1年没有发生过急性加重。最终结果显示,舒利迭50/500 μg可有效改善各种严重程度COPD患者的肺功能、急性加重、生活质量及死亡率。因此对于所有COPD患者来说,只要有活动受限,无论FEV1高低,都应当及时给予舒利迭50/500 μg治疗。
图1 激素对COPD炎性细胞与介质的抑制作用具有剂量依赖效应
图2 舒利迭治疗3年可显著延缓肺功能下降速度
图3 TORCH研究:根据接受支气管扩张剂治疗后FEV1预测值入组患者的严重度分布 |
