背景
在2008年欧洲肝脏研究学会(EASL)年会上公布了欧洲慢性乙型肝炎(CHB)患者疾病特征调查结果:大多数HBeAg阳性患者(71%)治疗前丙氨酸氨基转移酶(ALT)水平≥2×正常上限(ULN)且HBV DNA<9 log10 copies/ml,81% HBeAg阴性患者治疗前HBV DNA<7 log10 copies/ml。另一项在亚洲进行的调查(2499例CHB患者中包括1499例中国患者)亦显示出了相似的结果:73%的HBeAg阳性患者治疗前ALT水平≥2×ULN 且HBV DNA<9 log10 copies/ml,80% HBeAg阴性患者治疗前HBV DNA<7 log10 copies/ml。替比夫定GLOBE研究的亚组分析表明,对于上述两类常见的治疗人群,替比夫定具有更好的抗病毒疗效。以下将欧洲调研结果和替比夫定GLOBE研究亚组分析结果介绍如下。
调研方法
患者调研在2006年7-10月间进行。调研要求参与的医师平均1个月至少对5例CHB患者作出治疗决定。医师在收到标准化调查表后,要从他们管理的具有完整记录的患者中随机挑选出10例患者,以匿名的形式上交完整的患者历史数据。
分析数据来自4个欧洲国家(法国、德国、意大利、西班牙)的200名医师和2023例患者,且分布均衡。72%的医师为肝病科或胃肠病科医师。收集所有患者的流行病学特征,包括年龄、性别、出生地、感染源、HBV感染诊断数据。收集的相关资料还包括生化学指标[ALT和 天冬氨酸氨基转移酶(AST)]以及HBV病毒学标志物(HBeAg、血清HBV DNA及抗HBV治疗情况)。
结果
1.目前正在接受治疗的HBV感染患者情况
(1)在1665例HBV单纯感染患者中,1184例(71%)患者目前正在接受治疗,其中63%为HBeAg阴性。
(2)如许多治疗指南所推荐的一样,大部分患者开始治疗时HBV DNA>5 log10 copies/ml(HBeAg阳性为94%,HBeAg阴性为85%)。实际上,少有患者在治疗伊始即具有高病毒载量。开始治疗时有71%的HBeAg阳性患者HBV DNA≤9 log10 copies/ml且ALT水平≥2×ULN(表1),81%的HBeAg阴性患者HBV DNA≤7 log10 copies/ml(表2)。
(3)开始治疗时73%的HBeAg阳性患者ALT水平≥2×ULN(表1),而在HBeAg阴性患者中这一比例为66%(表2)。该结果提示,欧洲医师在决定是否开始治疗时,同时兼顾了HBV DNA及ALT水平。
2. 未接受治疗的HBV感染患者情况
在未接受治疗的患者中,56%的HBeAg阳性患者(n=34)和88%的HBeAg阴性患者(n=124)HBV DNA≤5 log10 copies/ml。94%的HBeAg阳性患者和97%的HBeAg阴性患者最近一次复查时ALT水平 <2×ULN,提示对HBeAg阳性患者作出不治疗决定,似乎主要受ALT 水平≥2×ULN这一标准的驱使。
结论
欧洲HBeAg阳性患者中,大多数治疗前血清ALT水平≥2×ULN同时HBV DNA≤9 log10 copies/ml。同样,大多数HBeAg阴性患者治疗前HBV DNA≤7 log10 copies/ml。
■ 71% HBeAg阳性CHB患者ALT水平≥2×ULN且HBV DNA<9 log10 copies/ml。
■ 81% HBeAg阴性CHB患者HBV DNA<7 log10 copies/ml。
替比夫定在相应人群中疗效更佳
GLOBE研究中有关HBeAg阳性患者的亚组分析结果显示,在ALT水平≥2×ULN且HBV DNA <9 log10 copies/ml的HBeAg阳性患者亚组中,2年时HBV DNA聚合酶链反应(PCR)检测不到(<300 copies/ml)率为77%,显著优于拉米夫定组(P<0.05)。ALT复常率为75%,HBeAg血清学转换率可达47%。此类患者接受替比夫定治疗24周后,71%达到HBV DNA PCR检测不到,并且继续治疗2年后的HBeAg血清学转换率达到52%,HBV DNA PCR 检测不到率维持在89%(图1),而耐药率仅为1.8%。
GLOBE研究中有关HBeAg阴性患者的亚组分析结果显示,在HBV DNA<7 log10 copies/ml的HBeAg阴性患者中,替比夫定治疗2年时HBV DNA PCR检测不到率为89%,显著优于拉米夫定组(P<0.05)。ALT复常率为83%,而耐药发生率仅为3%,显著低于拉米夫定组(P<0.05)。
此类患者中95%经替比夫定治疗24周后HBV DNA PCR检测不到,并且继续治疗2年时的HBV DNA PCR 检测不到率维持在91%,而耐药发生率是2%(图2)。
总结
1. ALT水平≥2×ULN 且HBV DNA<9 log10 copies/ml 的HBeAg阳性患者和HBV DNA<7 log10 copies/ml的HBeAg阴性患者是欧洲和亚洲CHB的主要治疗人群。
2. 对于这些主要治疗人群,替比夫定具有更好的治疗应答。
3. ALT水平≥2×ULN 且HBV DNA<9 log10 copies/ml 的HBeAg阳性患者,如24周HBV DNA PCR检测不到,2年时替比夫定的 HBeAg血清学转换率可达到52%。
4. HBV DNA<7 log10 copies/ml的HBeAg阴性患者,如24周HBV DNA PCR检测不到,2年时替比夫定组HBV DNA PCR检测不到率可达91%,而耐药发生率仅为2%。
表1 欧洲HBeAg阳性CHB患者病毒载量及ALT水平分布情况
| |
ALT水平 |
| HBV DNA(copies/ml) |
<2×ULN |
2~5×ULN |
≥5×ULN |
合计 |
| ≤5 log10 |
1.9% |
2.5% |
1.3% |
5.7% |
| 5~≤6 log10 |
7.9% |
19.6% |
1.6% |
29.0% |
| 6~≤7 log10 |
8.5% |
21.5% |
7.9% |
37.9% |
| 7~≤8 log10 |
6.0% |
6.6% |
3.5% |
16.1% |
| 8~≤9 log10 |
2.2% |
3.8% |
1.9% |
7.9% |
| >9 log10 |
0.6% |
2.2% |
0.6% |
3.5% |
| 合计 |
27.1% |
56.2% |
16.8% |
100% |
|
表2 欧洲HBeAg阴性CHB患者病毒载量及ALT水平分布情况
| |
ALT水平 |
| HBV DNA(copies/ml) |
<2×ULN |
2~5×ULN |
≥5×ULN |
合计 |
| ≤5 log10 |
8.2% |
5.7% |
1.3% |
15.2% |
| 5~≤6 log10 |
10.0% |
19.9% |
6.1% |
36.0% |
| 6~≤7 log10 |
7.7% |
16.1% |
6.3% |
30.1% |
| 7~≤8 log10 |
6.3% |
4.7% |
2.1% |
13.1% |
| 8~≤9 log10 |
0.7% |
1.8% |
1.3% |
3.8% |
| >9 log10 |
0.7% |
1.1% |
0.2% |
2.0% |
| 合计 |
33.6% |
49.3% |
17.3% |
100% |
|
图1 针对基线ALT 水平≥ 2×ULN及HBV DNA<9 log10 copies/ml的HBeAg阳性患者,替比夫定的24周预测模型
图2 针对基线HBV DNA<7 log10 copies/ml的HBeAg阴性患者,替比夫定的24周预测模型 |
