研究表明哮喘所致呼吸衰竭患者存在气道重塑。年龄大于24个月的哮喘儿童气道基底膜明显增厚。哮喘相关气道重塑有多种动物模型,致死性哮喘动物模型的气道标本可见黏膜增厚、水肿、血管充血。
哮喘相关气道重塑有其病理及分子生物学基础。气道嗜酸性粒细胞数目与基底膜增厚相关。嗜酸性粒细胞释放的基质金属蛋白酶(MMP)可能是导致气道重塑的部分原因。
另外,损伤和(或)炎症反应中组织结构成分发生改变也可导致气道壁增厚,表现为上皮下纤维化、气道平滑肌增生、黏液腺化生和血管发生,进而出现异常/病理修复过程。
人类气道重塑可见于未经治疗的轻症哮喘,较气道纤维化更易逆转。类胰蛋白酶在体外能促进成纤维细胞生长和胶原合成、气道平滑肌生长、血管生长和分化、上皮细胞产生细胞因子以及预溶基质素和尿激酶前体的活化。在体内,类胰蛋白酶抑制剂已被证实能降低抗原致敏小鼠的炎症和杯状细胞增生。人类肥大细胞存在类胰蛋白酶异构,可能在气道重塑中起作用。
临床证据
气道增厚或上皮下纤维化可见于不同程度的哮喘、疾病早期或晚期以及大小气道。这种改变还可见于一些咳嗽变异性哮喘、囊性纤维化、慢性阻塞性肺疾病、过敏性鼻炎患者及无哮喘的越野滑雪运动员。
客观地讲,哮喘患者的气道黏膜较非哮喘者明显增厚,但这是超微结构的改变,并不能解释CT显示的气道壁增厚。这种气道壁增厚是哮喘的特征,但并非特异性改变,与患者发病年龄、哮喘持续时间及严重程度无显著相关,也不是气道阻塞的原因。上皮下纤维化以上皮下增厚为主,增厚的成分有胶原纤维(如 Ⅰ型和Ⅲ型胶原)、蛋白聚糖和非胶原纤维、层黏蛋白、纤维连接蛋白、巢蛋白、肌糖蛋白等其他蛋白。
支气管黏膜活检显示,即使是轻症哮喘患者,大气道也存在气道重塑的病理改变。哮喘患者气道上皮损伤的证据包括痰液中大量上皮细胞聚集、尸检和支气管黏膜活检标本中有上皮脱屑、支气管肺泡灌洗液中上皮细胞增多。这些证据提示,或许是由于上皮细胞丢失,引起内皮衍生舒张因子(EDRF)减少,黏膜外成分、细胞因子、趋化因子等改变,导致气道高反应性及哮喘症状。
治疗进展
哮喘导致的气道重塑过程有可能预防或逆转,但需要进行针对性治疗。不同患者对治疗的反应差异较大。因此应早期进行积极干预,主要包括抗炎或抗重塑治疗。
抗炎药物似乎不一定能改变气道重塑进程,目前对早期给予吸入性糖皮质激素(ICS)能否改变患者的自然病程还存在争议。有些研究表明ICS显著降低气道基底膜厚度,但也有研究未发现ICS影响基底膜厚度及胶原沉积。许多口服糖皮质激素的患者基底膜增厚较未口服者更明显。关于其他抗炎药物,有研究表明白三烯调节剂能减轻小鼠模型的气道重塑。
药物治疗似乎不能阻止疾病进展,但如果能减少气道平滑肌量,减轻支气管收缩,就有可能改善哮喘。基于此,一种新兴疗法——支气管热疗(支气管热成形术)出现。它通过导管将热能传导至气道壁,减少气道肌量,达到治疗目的。2007年3月,一项随机对照临床试验的结果在《新英格兰医学杂志》上发表。该研究表明支气管热疗能减少哮喘急性加重次数,患者症状随治疗时间延长而明显减轻,提示这是一种有前途的治疗方法。
(田欣伦 整理)
Coughey教授指出,气道重塑是气道残存细胞或基质结构持续或短期不能逆转的改变,是对持续损伤和(或)炎症的一种反应,可导致支气管扩张、糖皮质激素抵抗性气道阻塞甚至进展性肺功能恶化。
图A示非哮喘患者支气管黏膜
图B示轻度哮喘患者支气管黏膜,已出现气道重塑改变:上皮杯状细胞增生及分泌亢进,基底膜显著增厚,黏膜下胶原沉积,血管充血,炎症细胞浸润
|
