编者按 30年来,自血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)问世后,它就使心血管病的治疗揭开了新篇章。经过30年的历史证实,ACEI是治疗心血管、脑血管和肾脏病不可或缺的药物,它挽救了无数病人的生命,改善了病人的生活质量。在ACEI问世30年之际,心、脑、肾各学科专家汇聚一堂,共同回顾ACEI走过的光辉历程。
 循证医学证实:ACEI 使心血管病人获益
北京大学人民医院心内科 徐成斌
血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)最初作为降压药物出现,1981年施贵宝公司的第一个ACEI——卡托普利(开博通)研发成功,之后有一系列ACEI相继问世,直到1991年施贵宝公司又研发出唯一一种磷酸基类ACEI——福辛普利(蒙诺),蒙诺是真正双通道代偿排泄的ACEI,肾功能不全时可代偿性增加经肝脏排泄的比例。
一、ACEI在高血压中应用的证据及指南推荐
卡托普利预防计划(CAPPP),是第一项比较ACEI与传统降压药物的临床研究。该研究纳入10985例高血压患者,比较开博通与传统药物(利尿剂或β阻滞剂)对各类心血管事件的影响。
结果显示,开博通能有效降低各类临床心血管事件。在主要终点致死性心血管事件、致死或非致死性卒中、致死或非致死性心肌梗死(MI)、所有致死性事件方面,开博通均优于传统药物。
ACEI和钙通道阻滞剂(CCB)预防冠心病和卒中的大型荟萃分析(2005年)纳入了28项研究,共179122例患者,比较了新型降压药物ACEI或CCB与安慰剂或传统降压药物(β阻滞剂和利尿剂)对冠心病和卒中的影响。
结果显示,收缩压每下降10 mmHg,MI和心血管死亡风险下降15%,但ACEI在降压以外额外降低MI和心血管死亡风险达12%。荟萃分析结果提示,ACEI具有确切的降压以外的心血管保护作用。
2007年BPLTTC 最新大规模临床研究的荟萃分析(ACEI研究17项,ARB研究9项)结果显示,ACEI降压以外降低冠心病风险的作用显著优于ARB。
鉴于ACEI在治疗高血压方面有大量的循证证据,JNC 7指出:唯有ACEI拥有全部6个强制性适应证,包括心力衰竭、MI后、冠心病高危因素、糖尿病、慢性肾病、预防卒中复发。
2007年ESC/ESH高血压指南中,ACEI拥有最广泛的10个降压治疗优先适应证:①心力衰竭;②MI后;③左室功能异常;④糖尿病肾病;⑤非糖尿病肾病;⑥左室肥厚;⑦颈动脉粥样硬化;⑧蛋白尿或微量蛋白尿;⑨心房颤动;⑩代谢综合征。其中糖尿病肾病、颈动脉粥样硬化、蛋白尿或微量蛋白尿、心房颤动是新增加的适应证。
二、ACEI在冠心病中应用的证据及指南推荐
迄今为止,坚实的循证证据表明ACEI用于不稳定性和稳定性冠心病二级预防,均有肯定和显著的益处。
ACEI早期干预急性MI的试验包括CONSENSUSⅡ、GISSI 3、ISIS 4和CCS-1等研究;晚期干预试验包括SAVE、AIRE、TRACE和SMILE研究等,其中前3项研究的入组人群是ST段抬高的MI(STEMI)患者,SMILE研究针对的是非ST段抬高MI(NSTEMI)患者。以上研究表明ACEI无论早期还是晚期干预MI患者,均能显著降低总死亡率。
ACEI在稳定性冠心病二级预防方面的研究包括EUROPA、HOPE和PEACE研究等,3项研究的荟萃分析显示ACEI能显著降低心血管死亡风险达18%。
鉴于以上循证证据,冠心病二级预防的相关指南指出:
2007年ACC/AHA STEMI指南——二级预防
ACEI:所有左室射血分数(LVEF)≤40%以及患有高血压、糖尿病或慢性肾病的STEMI患者,均应开始并持续应用ACEI,除非有禁忌证(Ⅰ/A)。
ARB:LVEF≤40%的MI患者或心衰患者不能耐受ACEI时可应用ARB(Ⅰ/A)。
高血压患者不能耐受ACEI时,使用ARB可获益(Ⅰ/B)。
2007年 ACC/AHA 不稳定型心绞痛和NSTEMI指南推荐——二级预防
1. 伴有心衰、左室功能不全(LVEF<40%)、高血压、糖尿病等不稳定型心绞痛和NSTEMI患者出院后,必须长期使用ACEI(Ⅰ/A)。
2. ARB用于伴有心衰或LVEF<40% 且不能耐受ACEI的心绞痛/NSTEMI患者出院后二级预防(Ⅰ/A)。
2007年中国慢性稳定型心绞痛指南指出:
慢性稳定型心绞痛药物治疗的主要目的是预防MI和猝死,改善生存,减轻症状和缺血发作,改善生活质量。在选择治疗药物时,应首先考虑预防MI和死亡。
指南对改善预后的药物治疗建议指出:对于糖尿病、心衰、左心功能不全、高血压、MI后左心功能不全, ACEI均为 Ⅰ类推荐A级证据。所有冠心病患者均能从ACEI的治疗中获益。指南并未推荐ARB作为慢性稳定型心绞痛改善预后的治疗药物。
ACC/AHA冠心病二级预防指南(2006年更新版)推荐:
ACEI为冠心病二级预防的初始和持续用药,而ARB仅作为ACEI不耐受时的替代药物。
合并LVEF≤40%的患者;合并高血压、糖尿病或慢性肾病的患者除非有禁忌证,均应开始并持续接受ACEI治疗(Ⅰ/A)。
合并心衰或左心室射血分数≤40%的心梗患者,如不耐受ACEI则可应用ARB(Ⅰ/A)。
三、 ACEI与心衰
ACEI是证实能降低心衰患者死亡率的第一类药物,也是循证医学证据积累最多的药物,一直被公认是治疗心衰的基石和首选药物。
ACEI无论在症状性心衰还是在无症状性心衰方面都有非常充分的循证证据:
CONSENSUS研究证实了ACEI是严重心力衰竭的标准治疗药。
ACEI在无症状心衰患者中的研究有SOLVD预防研究、SAVE和TRACE研究等,均证实左室功能不全的无症状心衰患者应用ACEI后较少发展为症状性心衰和因心衰恶化而入院。
对于症状性心衰患者,5项大型随机对照临床试验(SAVE、AIRE、TRACE、SOLVD-P、SOLVD-T共12763例患者)的荟萃分析表明,ACEI显著降低患者死亡率,因心衰住院和再梗死率。最严重的心衰患者受益也最大。
2005年ACC/AHA心衰指南指出:
ACEI是唯一被推荐用于各阶段心衰治疗的药物。
所有左室收缩功能障碍(伴LVEF≤40%)的心衰患者都必须使用ACEI,除非有禁忌证或不能耐受(Ⅰ/A)。
2007年中国慢性心力衰竭指南指出:
所有慢性收缩性心衰患者,包括 B、C、D各个阶段人群和NYHA Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ心功能各级患者(LVEF<40%),都必须使用ACEI,而且需要终生使用,除非有禁忌证或不能耐受(Ⅰ/A)。
继本次会之后,2008年ACC年会上又公布了3项有关ACEI的大型研究:ONTARGET研究结果证明在高血压高危人群中应用ARB并不优于ACEI。HYVET研究证实,ACEI和利尿剂联合能降低80岁以上老年高血压患者总死亡率达21%。ACCOMPLISH研究中ACEI联合降压方案不仅将入组人群的降压达标率从入组前37.5%提高到73%,也大大减少了心脑血管事件的发生。这为ACEI 30年的历程又增添了绚烂的一笔。
 与ACEI 相关咳嗽的发生率及处理办法
北京安贞医院 吴学思
咳嗽是RAS系统阻断剂共有的不良反应, 服用ACEI与ARB后都可能产生咳嗽的副作用,荟萃分析的结果表明,ARB服用后的咳嗽发生率约为0~13%(平均值为3%);ACEI服用后咳嗽发生率约为0~23%(平均值约为9%)。
ACEI所致咳嗽的特点有:女性患者较易发生;不吸烟者也相对较易发生;亚裔患者发生率较高。
有证据表明,ACEI所引起的咳嗽通常与服药剂量关系不大,停药是处理严重咳嗽反应最常用的手段,如有强适应证,或者可使患者明显受益,在发生咳嗽并停药一段时间后可重新尝试给药2~3次,约30%患者的咳嗽反应会消失;也可尝试换服另一种ACEI 或ARB。
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