病例1 颈部淋巴结肿大伴间断发热

    为了近一步提高对淋巴瘤病理和诊治的认识,本次大会特设淋巴瘤疑难病例讨论专题,讨论中既有国内外临床专家又有病理学专家参与,同时与会者也积极发表自己的观点,真正搭建了良好的交流和沟通平台。现选取部分讨论内容与读者共享。

    

    · 淋巴瘤患者病情突然变化,是病理类型转变,还是出现第二种淋巴瘤?(见本版)

    · 套细胞淋巴瘤患者生发中心内有克隆性浆细胞分化,是否属于新的形态学变体?(见B5版)

    

    病例摘要(报告人:首都医科大学附属北京同仁医院血液科宁丰医师)

     患者女性,49岁,颈部淋巴结肿大7年,间断发热9个月,自2000年起接受多次诊疗。

    

    第一次诊疗过程

     患者2000年无明显诱因出现双侧颈部淋巴结肿大。血常规:白细胞(WBC)24.2×10⁹/L,淋巴细胞66%,血红蛋白(Hb)142 g/L,血小板(PLT)160×10⁹/L。查体:颈部、腋窝、腹股沟淋巴结肿大;脾脏肋下6 cm。辅助检查示纵隔腹腔淋巴结无明确肿大。骨髓细胞学检查:骨髓增生Ⅲ级,成熟淋巴细胞60.0%,原幼淋5.5%。免疫分型(末梢血):CD₅⁺细胞84.6%,CD₁₉⁺ 细胞75.0%,CD₂₃⁺细胞68.7%。颈淋巴结活检病理:淋巴结结构消失,代之以弥漫浸润的小淋巴细胞(医科院肿瘤医院、同仁医院)。北京大学基础医学院病理系会诊:淋巴结结构破坏,弥漫性小淋巴细胞增生,核小,胞浆少,未见典型慢性淋巴细胞白血病(CLL)细胞核特点。免疫组化:CD₂₀、CD₄₅RO阳性。

     诊断:小B淋巴细胞性淋巴瘤/CLL(但无典型CLL的核特点)。

     间断给予环磷酰胺(CTX)、苯丁酸氮芥(瘤可宁)、泼尼松治疗后,WBC<20×10⁹/L,淋巴细胞<5×10⁹/L,颈部淋巴结反复肿大。

    

    第二次诊疗过程

     患者2005年颈部淋巴结再次明显增大。实验室检查:WBC 9.4×10⁹/L,淋巴细胞27.7% ,Hb、PLT正常;乳酸脱氢酶(LDH)206 U/L,β₂微球蛋白(β₂-MG)1.79 mg/L。B超:双侧颈淋巴结、锁骨上淋巴结、腋窝淋巴结、腹股沟淋巴结及肝门处多发淋巴结肿大。CT:纵隔淋巴结肿大。骨髓细胞学检查:骨髓增生活跃,粒/红=1.7/1,淋巴细胞16%。骨髓流式免疫分型:异常细胞1%,为CD₅⁺CD₁₉⁺CD₂₀⁺CD₂₂⁺CD₂₃⁺。骨髓活检病理:红系为主,粒系增生不明显,未见弥漫小淋巴细胞浸润,骨髓内见一小灶以淋巴细胞为主的细胞。右颈淋巴结活检病理:小细胞B细胞淋巴瘤伴浆细胞分化及弥漫大细胞型淋巴瘤转化(淋巴结边缘部分),瘤细胞CD₂₀、CD_79a、bcl-2、κ链、λ链阳性,CD₅、CD₁₀、CD₂₃、CD₃₀、CD₅₆、Cyclin D1阴性,部分细胞CD₄₅RO、CD₄₃阳性。北京大学基础医学院病理系会诊:右颈部淋巴结无正常结构,弥漫性细胞增生,细胞体积中等,胞浆宽,核圆,呈浆样分化,但无浆细胞核特点。免疫组化:CD₂₀可疑阳性,CD₇₉、CD₄₅RO阳性,CD₄₃、CD₂₃、Cyclin D1、CD₃₀、CD₁₀、CD₅₆、CD₅、CD₃8、CD₁₃₈阴性,κ链阴性、λ链阳性。

     诊断:小B淋巴细胞性淋巴瘤/CLL(但无典型CLL的核特点),不除外骨髓累及(注:本次肿瘤细胞比首次体积增大,胞浆丰富,B细胞特点明显)。

     因考虑病情进展,于2005年3-10月给予2周期CHOP方案、4周期CHOP-E方案治疗,淋巴结缩小。2005年12月至2006年3月予2周期FND方案、1周期FC方案治疗,肿大淋巴结继续缩小,其后出院观察。

    

    第三次诊疗过程

     患者于2006年11月出现间断发热,外院间断给予抗生素治疗无效。2007年7月颈部淋巴结增大,外院行颈部淋巴结局部放疗22天(共44 Gy),放疗第2天开始间断体温升高。

     查体:体温38.2 ℃,重度贫血貌,恶液质,未扪及明显肿大浅表淋巴结,脾肋下5 cm,双下肢水肿。血常规:WBC 3.2×10⁹/L,淋巴细胞1.6%,中性粒细胞86.7%,Hb 46 g/L,PLT 33×10⁹/L。B超:脾脏17.6 cm×5.2 cm,肋下约6.1 cm,脾门处见2.0 cm×1.5 cm中等回声结节,边界清楚。骨髓细胞学检查:增生尚可,粒/红=2.10/1,各系细胞比例、形态大致正常,未见异常细胞。骨髓活检病理:骨髓组织增生极度活跃,以粒系及巨核细胞系为主,巨核细胞可见异型,红系相对减少,部分区域纤维组织增生及纤维化,可见较多大细胞,类似RS样。免疫组化:CD₃₀、CD₄₅RO、EMA、LCA、S-100、MPO、CD₆₈阳性,CD₃、CD₂₀、CD_79a、ALK、CD₅、CD₅₆阴性。不排除霍奇金淋巴瘤(HL)。

     北京友谊医院会诊骨髓病理:骨穿组织一条,可见较多大细胞灶性或片状分布,周边见少许造血细胞,大细胞胞浆丰富,胞核圆形或椭圆型,单个或多个,部分细胞核分叶,核膜清楚,嗜酸性核仁明显。免疫组化:部分细胞CD₃₀、CD₄₅RO阳性,少数细胞EMA阳性,LCA、CD₃、CD₂₀、CD₂₃、CD_79a、ALK、GrB、S-100、MPO阴性(同仁医院);CD₃₀、CD₁₅阳性,Ki-67大细胞阳性,MPO、CK、CD₂、PAX-5、GrB阴性(友谊医院)。考虑经典霍奇金淋巴瘤(cHL),亚型不确定。

     北京大学基础医学院病理系会诊骨髓病理:蛋白水平标记EMA阳性,个别细胞CD₃₀阳性,CD₄₅RO阳性,考虑间变性大细胞淋巴瘤(ALCL)。

     患者入院后病情恶化,全血细胞进行性下降,给予粒细胞集落刺激因子(G-CSF)无效,WBC降至0.2×10⁹/L,血小板依赖输注,脾脏进行性增大(临终前脾脏增大至脐下3 cm)。因不除外嗜血细胞综合征,曾给予2周期VP方案治疗,WBC升至4.8×10⁹/L。后合并肺部感染、胸腔积液及Ⅰ型呼吸衰竭,最终肺部感染未完全控制,于2007年9月28日因呼吸衰竭死亡。

    

    讨论

    北京大学基础医学院病理系刘翠苓副教授:

     该病例为会诊病例。从现有资料看,对该患者最初的病理诊断“小B淋巴细胞性淋巴瘤/CLL”是成立的。2007年的骨髓病理则肯定不是小B淋巴细胞性淋巴瘤/CLL,但到底是ALCL还是HL目前还有争议,可重复免疫组化,另外还可做染色体或基因分析,从分子水平对此进行鉴别诊断。如果有条件,当时可同时进行淋巴结活检病理检查。该患者应该是先后罹患两种不同类型的淋巴瘤。

    

    首都医科大学附属北京友谊医院病理科周小鸽教授:

     该病例是会诊病例,在我院会诊的仅是2007年的骨髓病理,结合同仁医院及我院的免疫组化结果,最后考虑诊断为cHL,亚型不易确定。HL与ALCL有时很难鉴别,之所以诊断cHL,除了形态学证据外,主要是因为我们重复的免疫组化示CD₃₀、CD₁₅阳性,符合该病特点。还可进一步做PCR等检查以助诊断。

    

    首都医科大学北京同仁医院血液科王景文教授:

     从临床上看,该患者病程7年,最初的诊断“小B淋巴细胞性淋巴瘤/CLL”,无论从病理还是骨髓细胞学或流式细胞学检查来看均是成立的,给予单药烷化剂或联合激素治疗也是有效的。随后患者病情出现进展,再次给予联合化疗仍有效,这些符合该病的特点,即治疗有效但无法根治,容易复发。最后患者突然出现病情变化,主要表现为发热、血象低和脾肿大,结合病理考虑患者出现了第二种不同类型的淋巴瘤。从临床上看可能同时合并有嗜血细胞综合征,该综合征是淋巴瘤较常见的合并症,特别是在T细胞淋巴瘤中,遗憾的是在本病例骨髓中未找到嗜血细胞,也没有更多的实验室证据支持这一诊断。治疗上该患者对小化疗一度有反应,白细胞一度有所上升,但最终因为一般情况差,感染难以控制而死亡。

     该病例提示我们,淋巴瘤患者病情突然变化时要考虑是出现了病理转化,还是出现了第二种类型淋巴瘤或其他肿瘤。临床医师要及时就病情变化与病理科医师进行沟通,如有条件一定要重做活检。当患者出现不易解释的血象下降及脾肿大等表现时,要考虑到嗜血细胞综合征的可能性,在积极寻找证据的同时进行积极治疗,以挽救患者生命。

    

     图1 2005年会诊颈淋巴结免疫组化CD₂₀染色结果
     图2 2005年会诊颈淋巴结免疫组化ki-67染色结果
     图3 2007年骨髓免疫组化CD₃₀染色结果
     图4 2007年骨髓免疫组化CD₁₅染色结果

谢彦 整理    责任编辑 张小边

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