顾名思义,Ph阳性白血病(包括CML和某些ALL)的始作俑者自然是Ph染色体。然而,以BCR-ABL1为靶点的治疗对某些Ph阳性白血病却并不见效。最新研究发现,在这类白血病的发生及进展过程中,包括IKZF1基因缺失在内的其他遗传学因素的作用也不可忽视。Ph阳性白血病的发生及进展,在Ph染色体之外——
日前,美国St. Jude儿童研究医院新发现的包括IKZF1基因缺失在内的一组遗传学突变,不仅揭示了慢性髓性白血病(CML)急淋变的机制,而且还增进了对费城染色体(Ph染色体)阳性急性淋巴细胞性白血病(ALL)发病机制的了解。其结果发表在2008年5月1日的Nature[2008, 453(7191), 110]上。
Ph染色体
Ph染色体是CML和某些B细胞型ALL的特征性细胞遗传学改变:22号染色体长臂的BCR基因与9号染色体长臂的ABL1基因发生融合,产生BCR-ABL1致癌基因(图1、2)。90%~95%的CML、约5%的儿童ALL和40%的成人ALL为Ph阳性。
CML患者可以发生急淋变(急变为ALL)和(或)急髓变[急变为急性髓性白血病(AML)]。近年来,以BCR-ABL1为靶点的酪氨酸激酶抑制剂如甲磺酸伊马替尼的出现改善了很多Ph阳性白血病患者的转归,CML急淋变率也有所降低。
但是,酪氨酸激酶抑制剂对CML急淋变患者和Ph阳性ALL患者的长期疗效却不甚理想。这种现象不禁令人疑惑:在Ph染色体之外,是否还有其他遗传学因素在这类白血病的发生及进展过程中起重要作用?
IKZF1基因缺失
以Downing为首的研究者对304例ALL(其中22例为成人Ph阳性ALL和21例儿童Ph阳性ALL)患者和23例CML患者的DNA样本进行了分析。
结果显示,无论是儿童还是成人Ph阳性ALL患者,IKZF1基因缺失都是最常见的遗传学改变(发生率高达83.7%,在成人和儿童患者中分别为90.9%和76.2%),而慢性期CML患者却无一存在IKZF1基因缺失。但是,在CML急淋变过程中,2/3的患者新出现了IKZF1基因缺失,而急粒变过程中却很少出现IKZF1基因缺失。
此外,53.5%的Ph阳性ALL患者存在CDKN2A基因缺失,其中87.5%同时存在IKZF1基因缺失;51%的Ph阳性ALL患者存在PAX5基因缺失,其中95%同时存在IKZF1基因缺失。
IKZF1基因的下游产物Ikaros是淋巴细胞特异性转录因子。IKZF1基因缺失可导致Ikaros表达的单倍不足(haploinsufficiency)、显性失活(dominant-negative)或完全丧失。
协同致ALL
肿瘤遗传学有一个核心观点是,恶性肿瘤的发生需要多个遗传学突变。上述研究成为了该观点的有力支持:在Ph阳性ALL的发生和CML的急淋变过程中,包括IKZF1基因缺失在内的其他遗传学改变与BCR-ABL1起了协同作用。
首席研究者Downing认为,这个重要发现的意义不仅在于增进了人们对Ph阳性白血病发生及进展的了解,而且如果能探明IKZF1基因缺失是如何发挥效应的,就能以该途径为靶点,开发出新的治疗方法。当然,IKZF1基因缺失及其他遗传学改变是如何促进或协同BCR-ABL1致ALL的,还有待更多的研究工作来给出答案。
美国洛杉矶加州大学Witte说:“伊马替尼可有效诱导Ph阳性白血病缓解,但不幸的是,除非能研发出其他的治疗药物或方法,否则包括同时存在的遗传学突变(如IKZF1基因缺失)在内的其他因素可缩短缓解期。对IKZF1基因缺失作用的认识是一个大的突破,也提供了一个潜在的治疗靶点。”
图1 Ph染色体及BCR-ABL1致癌基因的形成
图2 显微镜下真实的Ph染色体
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