病历摘要
患儿,男,14岁。2005年11月无诱因出现反复发热,最高41℃,伴口腔多发无痛性溃疡,予抗生素及退热药物治疗1周后体温降至正常,口腔溃疡自行愈合。但随后发热和口腔溃疡反复发作,间隔数天至半个月不等。
2006年2月患儿发现龟头痛性溃疡,直径<1 cm,局部用高锰酸钾擦洗后自行愈合,未再复发。
2006年4月患儿出现颜面及周身充血性丘疹及散在水泡,伴瘙痒,在当地医院查血常规 WBC 6.56×109/L,Hb、Plt正常;肝功能:丙氨酸转氨酶(ALT )109~198 U/L↑,γ-谷氨酰转移酶(GGT) 54~100 U/L↑,碱性磷酸酶(ALP) 139~175 U/L↑,白蛋白(ALB)、总胆红素(Tbil)正常;血沉(ESR)2 mm/第1小时;C反应蛋白(CRP)0.5 mg/dl;结核菌素纯蛋白衍生物(PPD)皮试(+);抗核抗体(ANA)、抗双链DNA(抗dsDNA)、抗可溶性核抗原(抗ENA)、自身抗体系列均阴性。腹部B超示肝脾大,未见腹水。
患儿11岁时就出现前额部痤疮。结合病史当地医院诊断为“白塞病”,于2006年5月起给予泼尼松35 mg/d(0.8 mg/kg)、沙利度胺150 mg/d及柳氮磺胺吡啶(SASP)1~1.5 g/d治疗,同时予保肝药及氯雷他定,经上述处理后,患儿体温正常,口腔、外阴溃疡及皮疹消退。
分析讨论
患儿为青少年男性,表现为发热、口腔溃疡、皮疹,病程中曾经出现过一次外生殖器溃疡,考虑白塞病的可能性大。白塞病国际诊断分类标准包括:(1)反复口腔阿弗他溃疡;(2)反复外阴溃疡;(3)眼部病变;(4)皮肤病变;(5)针刺试验阳性。有反复口腔溃疡并有其他4项中2项以上者,可诊断为白塞病,但需除外其他疾病。
此患儿诊断白塞病仍有不少疑点:(1)生殖器溃疡不典型,治疗前即自行愈合,且仅出现过一次。(2)白塞病在急性起病或慢性病程急性加重时可出现高热,提示炎症反应明显、病情重。此患儿以高热起病,但ESR、CRP等炎性指标不高,用白塞病难以解释。(3)患儿在病初就出现肝酶升高、肝大,这不是白塞病的常见表现。
患儿用泼尼松6周后减至30 mg/d,2006年7月出现腹胀,腹围迅速增加,伴肝区隐痛,尿量减少,双下肢水肿,大便次数增多至每天3次,糊状便,无恶心呕吐、纳差、黄疸。遂停用SASP,于2006年7月20日来我院急诊,查血常规(-);肝肾功能:ALT 168 U/L↑,ALB 30 g/L,总蛋白(TP) 52 g/L,白/球比(A/G) 1.45,Tbil、肌酐(Cr)、尿素氮(BUN)均正常。
腹部B超示肝脾大,腹腔大量积液。行诊断性腹穿,腹水常规:黄色浑浊;细胞总数5650/mm3,WBC 148/mm3,单核89%,黎氏试验(+);腹水生化:ALB 17 g/L,血清腹水白蛋白梯度(SAAG)=13 g/L,乳酸脱氢酶(LDH) 191 U/L;腺苷脱酸酶(ADA)27.9 U/L。就诊当晚患儿再度发热,最高39.5℃。为进一步诊治于2006年7月23日收入院。
患儿发病以来,自述眼干,发热时偶有关节痛;体重增加约10 kg。既往无肝炎病史及家族史,前额处痤疮样皮疹2年余。查体:前额处痤疮样皮疹,口腔、生殖器未见溃疡。浅表淋巴结未及肿大。心脏查体未见异常,右下肺呼吸音低。腹膨隆,胸壁及腹壁静脉显露,血流向上,腹围93 cm,肝肋下3 cm可及,边缘锐,质软,触痛(+),脾肋下未及,肝区叩痛(+),移动性浊音(+)。双下肢凹陷性水肿。
腹水的特点及形成的原因
患儿在激素减量过程中出现大量腹水,腹水有以下特点:(1)腹水迅速出现,增长速度快;(2)短时间内出现腹壁静脉曲张,伴有肝区疼痛,肝大;(3)腹水性质介于渗漏之间;(4)ALT高,球蛋白增高,但无白球比(A/G)倒置;(5)无慢性肝病史,B超无典型肝硬化表现。
考虑腹水形成的原因,分析如下:(1)血管性因素,下腔静脉或肝静脉阻塞、肝小静脉闭塞以及心包病变均可导致静脉压升高,出现漏出性腹水。白塞病的基本病理改变为血管炎,全身各部大、中、小动静脉均可受累,静脉多于动脉。白塞病合并腹水患儿,以布-加综合征可能性最大。有文献报道,493例白塞病有53例有大血管栓塞,而其中的14例为肝静脉和(或)下腔静脉栓塞,临床表现为肝大、腹水、下肢水肿。患儿临床症状和体征使人高度怀疑布-加综合征。(2)感染因素,患儿有激素及免疫抑制剂使用史,短期内出现的腹水,入院前再次出现发热,不能除外腹腔感染,尤其是结核等特殊菌感染。(3)肝硬化腹水,患儿无肝病史及家族史,无A/G倒置等肝功能失代偿表现,影像学也不支持肝硬化,可能性不大。(4)肿瘤,腹腔内肿瘤或淋巴瘤等也是腹水的常见原因。但患儿年轻,肿瘤罕见。
入院后完善检查:血常规及尿便常规均正常;肝功能:ALT 385 U/L,天冬氨酸转氨酶(AST) 167 U/L,ALP 218 U/L,LDH 699 U/L,ALB 28 g/L,TP 49 g/L,A/G 1.36;肾功能正常。凝血功能正常,D-二聚体(D-dimmer)正常。免疫球蛋白IgG 2.92 g/L(正常7.0~17.0),IgM 0.228 g/L(正常0.6~2.5),IgA正常;ESR 2 mm/第1小时,CRP 0.67 mg/dl。肝炎病毒指标、巨细胞病毒抗原(CMV-PP65)、EB病毒抗体阴性;多次血培养阴性。Ⅳ型胶原20 ng/ml。免疫指标:人白细胞抗原B5(HLA-B5)阳性,补体正常,ANA、抗dsDNA、抗白细胞胞浆抗体(ANCA)、抗ENA、自身抗体、抗心磷脂抗体(ACL)均阴性,狼疮抗凝物(LA)46.1 s。针刺反应阴性。肘静脉压(共测2次)分别为9 cmH2O和11 cmH2O。多次腹穿腹水性质同上,腹水细菌涂片和培养、结核菌涂片和培养阴性,腹水病理未找到瘤细胞和抗酸杆菌。
心脏彩超正常。血管彩超:下腔静脉段外压性狭窄,考虑为腹水所致;门脉高压征;三支肝静脉普遍较细。腹部平扫CT提示肝大,密度不均匀,脾大,胸腹水;增强后肝实质强化不均匀,腹膜后及肠系膜根部可见多发淋巴结肿大。CT血管重建见腹壁静脉、脐静脉、腰升静脉开放,符合门脉高压侧支循环开放特点;三支肝静脉、门静脉显示良好;下腔静脉通畅,肝段轻度狭窄,但在正常范围内。血管造影:下腔静脉造影,肠系膜上静脉、脾静脉及门脉主干间接造影,均未显示血管阻塞或增粗改变。全消化道造影:未见明显异常。胃镜示食道静脉轻度曲张。
白塞病易感因素及低免疫球蛋白形成的原因
白塞病的发病与遗传因素密切相关,东亚、地中海地区及中东国家的高发病率和家族聚集倾向,提示遗传易感性在白塞病的发病中起重要作用。研究证明HLA-B5是与白塞病相关性最强的易感基因,据不完全统计,在我国白塞病患儿HLA-B5阳性率约为37.5%。此患儿HLA-B5阳性是支持白塞病诊断的重要证据之一。
患儿同时存在低免疫球蛋白血症,IgG、IgM均明显降低。引起低免疫球蛋白血症的原因很多,大致分为原发性和继发性两大类,自身免疫性疾病和肿瘤尤其是血液系统肿瘤是造成免疫球蛋白降低的主要原因。免疫机制紊乱也是白塞病的重要病因之一,除T细胞异常激活外,体液免疫异常多表现为B细胞功能亢进造成球蛋白水平升高,而引起如此明显的低球蛋白血症未见文献报道。患儿虽然无典型反复上呼吸道或消化道感染的病史,但青年男性,有明显的低免疫球蛋白血症,考虑普通变异性免疫缺陷病(CVID)的可能性大。CVID患儿常合并免疫性疾病或肿瘤性疾病,此患儿可能在免疫缺陷的基础上合并白塞病,低球蛋白血症也可以解释病情活动而ESR等炎症指标始终不高。
门脉高压症是如何形成的?
患儿进一步的检查提示门脉高压症,并未发现肝硬化表现,也无感染的证据。如前所述,临床高度怀疑腔静脉狭窄或肝静脉狭窄所致的布-加综合征,但经过多种检查,包括CT血管重建甚至血管造影,均未发现血管狭窄或栓塞证据。心脏超声也未发现心包病变。是否有肝内小血管病变如肝小静脉闭塞病(VOD)的可能?另外患儿影像学检查显示腹腔有多发淋巴结肿大,淋巴结肿大伴明显低免疫球蛋白,临床上应警惕淋巴瘤等淋巴组织增生性疾病。下一步应重点寻找病理学证据,如腹腔淋巴结活检及肝活检。
患儿于2006年8月16日接受剖腹肠系膜淋巴结活检术,术中因切口较小未能直视肝脏及行肝组织活检,探查及肝表面不光滑,略显肿胀。肉眼观腹膜未见异常,肠管色泽为缺血性而非淤血性。打开后腹膜可见大量淋巴结,可见融合,质地较软,不同于淋巴瘤或肿瘤转移性淋巴结,术中取3组淋巴结,术后病理提示淋巴结反应性增生。因诊断不清,2006年9月3日行CT引导下肝穿,病理所见:肝窦扩张淤血明显,肝窦的扩张及淤血主要位于肝小叶中央,部分符合肝淤血改变,可见少许灶性纤维化,部分肝细胞索萎缩消失,肝细胞其他损伤不明显,未见明显血栓及血管炎表现,病变符合肝脏静脉流出道梗阻表现。
淋巴结活检除外了肿瘤性疾病。肝穿病理虽未能明确诊断,但提示肝脏静脉流出道梗阻(HVOO)。HVOO根据梗阻的部位不同分为三大类,(1)肝小静脉闭塞病(VOD):梗阻位置在肝小静脉及肝静脉窦;(2)布-加综合征:梗阻部位在肝静脉及下腔静脉;(3)心脏疾病:心衰或缩窄性心包炎导致的淤血肝。患儿经相关检查排除了心脏疾病及布-加综合征,高度怀疑VOD。
VOD的典型临床表现为肝大伴肝区疼痛、黄疸、腹水伴体重增加,常见于干细胞移植后、肝移植后、大剂量放化疗后以及很多药物引起,如放线菌素D、阿糖胞苷、环磷酰胺、氮烯咪胺、白消胺、他克莫司、硫唑嘌呤等等。VOD典型病理表现为中央静脉内小血栓,肝小静脉内膜下增厚,水肿,管腔狭窄,肝静脉窦淤血等。由于病变分布不均,病理诊断受取材因素影响,患儿未见上述病变,可能与肝穿组织取材有限有关。VOD是否与患儿曾用的药物如沙利度胺有关,无法确定。但患儿在出现腹水的同时有高热、口腔溃疡等原发病活动的表现,这用药物不好解释。白塞病引起VOD未见文献报道,但两者在发病机制上有相似之处。很多研究者认为,免疫机制在VOD的发病中起重要作用,特别是炎性细胞因子如肿瘤坏死因子α(TNF-α)、白介素1(IL-1)等造成血管内皮细胞的肿胀和破坏,这同样与白塞病的发病有关。VOD预后不佳,但与免疫病相关者可能对针对原发病的治疗有反应。考虑此患儿临床可以诊断VOD,VOD不除外与白塞病有关。
入院后针对患儿CVID予静脉免疫球蛋白输注(IVIG 10 g/d,共5天)。除外感染,加用琥珀酸氢考300 mg/d 后体温正常。手术后考虑VOD与白塞病活动有关,加用小剂量硫唑嘌呤(依木兰50 mg/ d),患儿肝功能稳定,腹水无增长,出院。出院后激素逐渐减量,依木兰加量至100 mg/ d,1个月后门诊随诊患儿一般情况好,无发热及腹水,肝功能基本正常。复查免疫球蛋白水平仍低于正常,与前变化不大,嘱定期输注免疫球蛋白。
总结本病例,考虑患儿在先天免疫缺陷的基础上合并白塞病,白塞病又加重细胞免疫缺陷。肝脏病变及腹水考虑VOD可能性大,病因可能为白塞病本身造成的小血管病变有关。加强对白塞病的治疗后患儿症状缓解。
点评:通过这一病例,我们可以学习到门脉高压的诊断思路并获知白塞病与VOD之间也许存在一定的因果关系。(朱峰)
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