 二氢吡啶类钙通道阻滞剂(CCB)作为一线治疗药物,广泛应用于高血压和冠心病等心脑血管疾病的治疗,是临床最常用药物之一,迄今已有近30年的使用历史。二氢吡啶类CCB降压作用起效迅速,降压疗效较强,疗效个体差异较小,与其他类型降压药物联合治疗能明显增强降压作用。美国高血压预防、检测、评估及治疗联合委员会第七次报告(JNC7)和2007年欧洲心脏病学会(ESC)指南均指出,CCB类药物无绝对禁忌证,且其对血脂、血糖等代谢无明显影响,是高血压患者最常用的降压药物。我们应从下面几方面来鉴别高品质CCB。
降压疗效的差异
降压本身是经降压治疗获益的根本,这是被各国高血压指南反复提及的一句话,尽管多个指南均明确指出多种降压药物均可有效降压,但大规模循证研究表明,选择不同的降压药物会对降压疗效乃至临床预后产生“微妙”的影响,高血压药物治疗已进入优化降压方案时代。
HOT试验是一项发表于1998年的高血压研究,该试验中68%的患者接受了联合治疗。与HOT试验几乎同时期的INSIGHT研究是比较长效CCB硝苯地平控释片与利尿剂疗效的研究,其结果表明,所有患者的平均血压降至140/90 mmHg以下,硝苯地平控释片组患者联用其他药物的比例仅为30%,治疗前后患者平均血压差值为35/17 mmHg。虽然目前并无直接比较硝苯地平控释片与非洛地平缓释片之间降压疗效差异的大规模临床研究,但通过比较HOT试验(基础血压169/106 mmHg)和INSIGHT试验(基础血压173/93 mmHg)中药物治疗组联合用药比例及治疗前后患者平均血压差值(目标血压同为140/90 mmHg的治疗组),我们不难看出,在降压疗效和单药达标率方面,作为长效CCB的硝苯地平控释片明显优于非洛地平(图1)。
长效CCB的优越性
二氢吡啶类CCB经过几十年的发展,已经由短效制剂发展为不良反应更少的长效制剂,现在临床最为常用的长效CCB有硝苯地平控释片、氨氯地平等。
2007年《欧洲高血压防治指南》建议,理想降压药物的选择需考虑药物降压作用应持续24小时,最好选择每日服用1次、降压作用持续24小时的药物。越来越多的临床研究表明,仅控制血压还不足以保护靶器官,还应平稳降压。平稳降压能减少血压变异程度,能更好地保护靶器官。
美国FDA要求,能在24小时内有效控制血压的药物谷峰(T/P)比率最低应为50%,若能达到66%则比较理想。一项纳入1988-1994年间58项临床研究的大型荟萃分析比较了多种降压药物的T/P比率,其中硝苯地平控释片的T/P比率均高于50%,而非洛地平缓释片的平均T/P比率仅为38%,低于50%,不能满足每日服用1次平稳降压的要求(图2)。
另一项衡量药物平稳性的指标是平滑指数(SI),可反映用药后血压变化的平稳程度。SI值越高,表明血压变异性越小,血压平稳性越好,对靶器官损害越小。一项研究显示,硝苯地平控释片的收缩压和舒张压SI分别为3.74和3.77,其每小时平均降压数值差异不大,表明其具有较好的降压效应平稳度。而非洛地平不能达到目前临床普遍认为的SI最低值(0.8),因此它平稳控制血压的能力较弱(图3)。
平稳降压带来的益处之一是减少不良反应。2003年LEAD研究比较了3种CCB对高血压患者的疗效,结果表明:服用硝苯地平控释片或乐卡地平的患者因不良事件退出研究的比例低于非洛地平治疗组,硝苯地平控释片组患者水肿、头痛、心悸或心动过速的发生率与乐卡地平组相似,但均低于非洛地平组(图4)。另外,ACTION试验中,3835例接受硝苯地平控释片治疗的冠心病患者中,有79%在长达5年的随访过程中坚持服用硝苯地平控释片60 mg/d,这也能充分说明其在冠心病人群中同样具有良好耐受性。
循证医学证据和心血管益处
硝苯地平控释片是循证医学证据充分的降压药物。2006年英国高血压指南中引用的硝苯地平控释片循证研究包括INSIGHT、INSIGHT-ISH、JMIC-B、PHYLLIS等。在国际范围内的循证医学研究中,硝苯地平控释片相关研究涉及高血压、冠心病等多个心脑血管病领域,而非洛地平缓释片的大型研究只有涉及高血压领域的HOT研究。就国际大型循证医学证据来讲,硝苯地平控释片远比非洛地平缓释片多(表1)。
在高血压领域,INSIGHT试验证实,硝苯地平控释片治疗使高危高血压患者的心脑血管风险降低了50%。在两组血压控制水平一样的条件下,硝苯地平控释片组和利尿剂组的主要终点事件发生率均降低,两组之间无明显差异。而次要终点如颈动脉内膜中膜厚度(IMT)、冠脉钙化、新发糖尿病、肾功能损害等的发生率,硝苯地平控释片组显著优于利尿剂组。
以高血压患者为研究对象的FEVER研究是在小剂量利尿剂的基础上加用CCB强化治疗,其结果说明抗高血压治疗的益处来自降压本身。该研究并非是一项CCB的头对头对照研究。
在冠心病领域,我国《慢性稳定性心绞痛诊断与治疗指南》首次将长效CCB列为伴高血压冠心病患者的初始治疗选择,所参考的也是硝苯地平控释片治疗冠心病的ACTION试验结果,对高血压合并稳定性心绞痛的患者,硝苯地平控释片可使一级终点事件发生率显著降低达13%(RR=0.87,P=0.015)。ACTION研究中稳定性心绞痛患者占全部冠心病患者的80%以上,ACTION将CCB的治疗领域从高血压扩展到了冠心病。
1995年以Furberger为首的一些流行病学专家对短效硝苯地平会增加冠心病患者心肌梗死和死亡的指责,现在已经彻底被推翻。以商业利益再次将该荟萃分析提出来的行为有悖基本的商业道德准则,因为多年来的临床试验已经推翻了Furberger的谬论。在我国进行的STONE试验证实,硝苯地平普通片与安慰剂相比,治疗组各种事件发生数明显低于安慰剂组 (P<0.001),治疗组卒中及严重心律失常危险明显降低。STONE试验的结果证实了Furberger等的荟萃分析的片面性。此后,随着INSIGHT和ALLHAT等试验的完成,证实了在高血压治疗领域,长效CCB的安全性毋庸置疑,CCB降低主要心血管病事件和死亡率的效果得到充分证实。来自硝苯地平控释片的ACTION研究,是真正表明了长效CCB在冠心病患者中安全性的主要依据。
长效CCB治疗高血压合并心衰的地位
2007年《欧洲高血压防治指南》明确提出,在治疗心衰时,并不推荐使用CCB类药物。但是对于高血压合并心衰的患者,如果使用其他药物[利尿剂的基础上使用β阻滞剂、血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)、血管紧张素受体阻滞剂以及醛固酮]后高血压持续存在,可以加用二氢吡啶类CCB(包括硝苯地平控释片),特别是在患者还合并心绞痛的情况下。
硝苯地平控释片(拜新同)2007年版说明书显示,硝苯地平控释片并没有心衰禁忌证。ACTION试验心衰亚组分析显示,硝苯地平控释片可使冠心病心衰发生率显著降低29%(P=0.015),而其他CCB目前并无此证据。
总结
长效CCB硝苯地平控释片在广泛的临床使用中积累了丰富的临床使用经验,同时不乏大规模国际多中心循证研究的支持,在高血压、冠心病、肾脏保护等领域都有确凿的临床依据,并得到权威指南的一致认可。硝苯地平控释片的T/P比率和SI均优于非洛地平缓释片,较高的T/P比率和SI保证了该药能够在24小时内持续平稳地控制血压,不良反应也随之显著减少,是优化降压方案的高品质长效CCB。最新公布的ACCOMPLISH试验也显示,对于高危高血压患者,CCB+ACEI优于利尿剂+ACEI,充分说明了长效CCB在联合降压治疗方面的优势。因此我们在临床使用时,应选择更加可靠的高品质长效CCB。
图1 根据两项研究中治疗组联合用药比例,硝苯地平控释片单药达标率优于非洛地平。
图2 研究显示,硝苯地平控释片T/P比率高于非洛地平缓释片。
图3 硝苯地平控释片SI高于非洛地平缓释片。
图4 LEAD研究显示硝苯地平控释片组不良事件发生率低于非洛地平组。
表1 硝苯地平控释片与非洛地平缓释片的循证医学证据比较
| 药物 |
国际循证试验名称 |
研究涉及领域 |
| 硝苯地平控释片 |
ACTION |
冠心病 |
| (均获得有益和 INSIGHT 高血压安全的结果) |
JMIC-B |
动脉粥样硬化 |
| ENCORE |
血管内皮保护 |
| J-MIND |
肾脏保护 |
| NICE-combi |
药物联用 |
| ADVANCE-combi |
药物联用 |
| 等 |
等 |
| 非洛地平缓释片 |
HOT |
高血压 |
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