 开展临床研究,是解决临床问题最直接的方法,关系着患者最切身的获益。在刚刚召开的APASL会议上,AASLD-APASL联合研讨会着重探讨了肝病临床研究中的难点和重点。亚太地区肝病学界的临床研究如同医学海洋里行驶的船队,而这次研讨如同劲风吹涨了船帆,方向更加确定,行进更加有力。
作为AASLD-APASL联合研讨会的主席,来自美国密歇根大学医学中心的Lok和美国梅奥中心的Kim两位教授首先对如何开展临床试验进行简要介绍。随后, Kim以《观察性研究:队列研究、病例对照研究、流行病学和生存分析》为题进行了报告,之后的两场报告围绕观察性研究展开。
Lok报告了《随机试验的原则》,他向与会者详细讲述了随机试验各个方面应注意的问题。随后,不同专家还就“怎样在西方杂志刊登文章”, “怎样在亚洲学术界开创成功之路”等专题发表见解。最后,由Lau、Bruix和Sarin分别就肝炎、肝细胞癌和门静脉高压的临床试验实际应用进行了精彩报告。
临床肝病试验:科学严谨
Kim:重视流行病学研究
流行病学研究包括描述性研究和分析性研究。描述性研究主要研究疾病的发病率、患病率及生存数据。
分析性研究包括队列研究、病例对照研究、横断面研究。队列研究是将研究对象分为一个或多个队列,经过长时间观察,确定发病率、相关危险因素,耗时长且昂贵。病例对照研究结果与队列研究相似,但是通过选择样本而更有效率。
El-Serag:观察性研究的几个误区不容忽视
当进行观察性研究时,常常存在几个误区——偏倚、混杂和效果修饰(effect modification)。
偏倚指在观察效果时产生的系统误差,主要分为选择性误差和信息性误差。混杂是由于一个或者多个潜在的与患者特性相关的影响因素,掩盖或夸大了所研究的暴露因素与该疾病的联系。效果修饰是指暴露的影响因素实际上是由另一个变量的等级决定。
研究者需要在研究中注意这些误区的存在,更好地设计试验。
Therneau:合理应用统计方法,减少误差
通过对比观察性研究与随机选择性研究发现,前者获取数据方便,数据谱广,试验花费少。许多临床试验开始时,正是基于观察性研究得出的结论,而其误差大部分是由选择性偏倚造成的,可通过试验设计和分析策略校正,减少误差影响。
Lok:遵循随机试验原则开展研究
进行随机试验时,应从假设、目的、研究对象数量、试验方案、终止事件、反应和负性事件的监测、数据处理与分析及数据安全和监测等多个方面严格设计,遵循原则。
任何成功的研究,都是基于深思熟虑地计划,一丝不苟地执行以及耐心细致地分析。
Therneau:严格进行临床试验设计
对于任何临床试验设计,关键在于:① 研究目的是否有医学价值;② 试验的设计方法和纳入对象是否能完全证明研究目的;③ 证明的逻辑是否切实可行。统计学设计需要解决后两个问题。
肝病研究:有的放矢
肝细胞癌
近几年来,肝细胞癌(HCC)研究领域非常活跃。Bruix认为,几十年前,由于没有可选的治疗方案,人们认为HCC不需要临床试验,但是目前出现了许多从未有过的长期治疗手段,而临床试验可以验证各种治疗方法的疗效。
确立一个临床问题,往往与试验的终止事件有关,不同的临床阶段有不同的终止事件。在研究中,研究者应注意由于HCC早期多无临床症状,很容易产生偏倚。
门静脉高压
在门静脉高压研究领域中,对于预防初次出血、再次出血及静脉曲张形成的研究,具有重要意义。
Sarin指出在门静脉高压的研究中存在的一些问题:① 门静脉高压患者难以接受长期随访,研究出血与再出血时间的随访期应为2年或更长,但目前的临床试验随访期多短于2年。这常常导致统计学上的Ⅱ型错误。② ?茁-受体阻滞剂作为降低门静脉高压的药物,可造成心率与血压下降,安慰剂很难与之相比,且药物与内镜治疗不能进行盲法对照试验,因此,在报告疗效、评价效果时,会存在很大偏倚。③ 门静脉高压患者还会合并一些少见的临床表现,如肝肺综合征或门-肺高压,由于这类患者较少,而治疗手段亦较少,增加了研究难度。当发生某些特殊临床情况时,尤其当发生肝肾综合征时,较高的死亡率限制了长期随访的可能。
但是,上述限制并不能阻碍研究者们对门静脉高压的探索,相信许多研究能够经受时间的考验。
在HIV感染人群中隐匿性HBV感染率及HCV感染率均高于普通人群
上海市公共卫生临床中心卢洪洲教授在人类免疫缺陷病毒(HIV)感染人群中,进行了一项HIV合并乙肝病毒(HBV)、丙肝病毒(HCV)感染的流行病学研究,结果显示,HIV感染者的HBsAg阳性率与普通人群相似,但隐匿性HBV 感染率和HCV感染率均较高。
研究纳入自2004年10月至2006年10月在上海市公共卫生临床中心就诊的HIV感染者。研究者采集受试者的血液标本,检测HBV血清学标志物、抗HCV、HBV DNA载量、HCV基因型,并应用流式细胞仪测定CD4+T细胞计数。
结果显示,在170例HIV感染者中,HBsAg阳性者19例(11.2%),抗HBc 阳性者111例(65.2%),抗HCV阳性者77例(45.3%),HCV抗体及HBsAg均为阳性者9例(5.3%)。HIV感染者的HBsAg阳性率与普通人群相近(P>0.05),抗HBc阳性率显著高于普通人群(P<0.01),
在105例HIV感染者中,32例HBV DNA阳性,其中24例抗HBc阳性。在16例HBV 血清学标志物全部阴性的HIV感染者中,5例HBV DNA阳性(31.3%)。47例HIV合并HCV感染者中有14例检出HBV DNA(29.8%),两组阳性率无显著差异。
在75例CD4+T细胞<200 cells/ml的HIV感染者中,26例HBV DNA阳性(34.7%),30例CD4+T细胞>200 cells/ml的HIV感染者中,6例HBV DNA阳性(20%),两组阳性率无显著差异(P=0.215)。
在45例HIV合并HCV感染者中,28例(62.2%)基因型为1b型,10例(22.2%)基因型为2a亚型。
研究者认为,HIV破坏了CD4+T淋巴细胞,引起获得性免疫功能不全,因此不能有效、持续地清除HBV,使HBV保持低水平复制,造成隐匿性HBV感染。(黎萌)
卢洪洲,上海市公共卫生临床中心、复旦大学附属公共卫生临床中心主任医师、教授、博士生导师,长期从事感染性疾病的诊治与发病机制研究。因研究成果突出,在2008年APASL会议上,大会组委会授予卢洪洲教授“AASLD-APASL奖”。
高病毒载量和C型HBV感染可增加肝细胞癌发病危险
香港中文大学Chan等学者的一项前瞻性队列研究显示,乙肝病毒(HBV)DNA水平和HBV的基因型C型是发生肝细胞癌的独立危险因素。
研究从1997年开始纳入HBV感染者,监测其发生肝细胞癌的病情变化。研究者抽取受试者的血清标本,检测HBV DNA水平,测定HBV基因型。
结果显示,研究共纳入1006例HBV感染者,其中男性占68%,年龄为(48±7)岁。86例(9%)HBV感染者发生肝细胞癌,发生癌变的中位随访时间为7.7年,还有377例(38%)患者发生肝硬化。低病毒载量水平指HBV DNA≤104.5 copies/ml,与低病毒载量水平相比,中等病毒载量(HBV DNA为104.5~6.5 copies/ml)导致肝细胞癌的危险比(HR)为1.62(95%可信区间为1.05~2.48,P<0.027),高病毒载量(HBV DNA>106.5 copies/ml)导致肝细胞癌的HR为2.73(95%可信区间为1.76~4.25,P<0.001)。
769例患者接受了HBV基因型测定,330例为Ba型,94例为Ce型,345例为Cs型。与Ba型HBV感染者相比,Ce型HBV感染者发生肝细胞癌的危险最高(HR为2.75,95%可信区间为1.66~4.56,P<0.001),Cs型HBV感染者发生肝细胞癌的危险居中(HR为1.70,95%可信区间为1.09~2.64,P=0.02)。
多变量分析结果显示,HBV DNA(HR为1.79,95%可信区间为1.27~2.52,P<0.001)、HBV基因型(HR为1.53,95%可信区间为1.17~2.01,P=0.002)、肝硬化、男性、年龄较大、血清白蛋白水平低,均为HBV感染者发生肝细胞癌的独立危险因素。 |
