Wolfram综合征是一种较为罕见的遗传综合征,常以1型糖尿病为首发症状,2~3年后陆续出现其他症状。该综合征的诊断目前主要依赖4个主要的临床线索,故只要把握要点,保持警惕,该综合征还是可以被早期识别的。
病历摘要
患儿,女性,13岁,因“烦渴、多饮、多尿、多食8年,伴视物模糊、听力下降5年”入院。
病史
8年前:诊断“糖尿病”
无明显诱因出现烦渴、多饮、多尿、多食,日进水量3~4L,日进食量约1斤(主食),辅食亦有增加,伴体重明显下降。遂于当地医院就诊,诊断为“糖尿病”。予以胰岛素治疗后,症状稍缓解,之后未复查血糖。
5年前:视力减退,听力下降
无明显诱因出现排尿不畅,并逐渐发展为小便不能自解,同期出现视物模糊,听力下降,同时身高、体重不再增长。再次于当地医院就诊,查空腹血糖10.2 mmol/L,糖化血红蛋白11%,血清C肽0.17 g/L(空腹),进行相关检查后,诊断为“1型糖尿病,Wolfram综合征”,予以胰岛素治疗至今。患者自发病以来精神可,胃纳可,小便如上述,大便正常,体重减轻约5 kg。
家族史:患儿父母体健,否认近亲婚配,有一姐,现18岁,生长发育如同龄人,体健。
入院检查
生长发育:身高115 cm,体重21 kg,发育不良,营养中等,乳房未发育,阴毛腋毛无生长,其余无阳性体征。
血液检查:空腹血糖11.2 mmol/L,餐后2小时血糖16.2 mmol/L ,空腹C肽0.512 g/L,餐后2小时C肽 0.572 g/L。谷氨酸脱羧酶抗体(GAD)阴性,胰岛素自身抗体(IAA)阴性。血常规、肝肾功能、血脂、电解质、甲状腺功能均正常。
粪便检查:便常规正常。
尿液检查:尿常规提示尿比重1.005,禁水加压试验提示中枢性尿崩症。
激素测定:雌激素、睾酮、卵泡刺激素(FSH)水平正常,孕酮、黄体生成素(LH)水平偏低。促性腺激素释放激素(GnRH)激发试验提示FSH、LH可以被激发,精氨酸激发试验提示生长激素(GH)可被激发。
视觉听觉:左眼视力4.0,右眼视力4.4,眼底照相见图1。视觉电生理检查:频率低于正常,色觉及感光能力低于正常。电测听:8000 Hz,右耳65 dB(sl),左耳55 dB(sl),提示双耳高频听力下降,高音频神经性耳聋,低中频听力正常。
影像学检查:下腹部B超提示可能为幼稚子宫,双肾积水,双输尿管扩张。骨龄摄片及头颅磁共振成像(MRI,平扫加增强)见图2和图3。
诊断 完全型Wolfram综合征
知识点:Wolfram综合征
Wolfram综合征又名DIDMOAD综合征[diabetes insipidus(尿崩症),diabetes mellitus(糖尿病),optic atrophy(视神经萎缩),deafness(耳聋)],属常染色体隐性遗传性神经变性疾病,1938年由Wolfram首先报道。该病的发病率约为1/10万,其发病年龄多在20岁以前,但亦有40岁以后发病者。
症状——1型糖尿病、眼部症状、耳聋、尿崩症
Wolfram综合征有4个主要症状:
1. 1型糖尿病:常为首发疾病,多在儿童期发病,为胰岛素依赖型糖尿病。
2. 眼部症状:多在6~7岁开始出现视力减退,常于1型糖尿病诊断后2~3年出现,98%伴有视神经萎缩,部分可伴有视野缺损、色盲、色素性视网膜炎、眼球震颤等,个别还可发生白内障。
3. 耳聋:以高频段为主,提示为神经性耳聋,其发生率约为70%。
4. 尿崩症:为中枢性,发生率约为32%,此外尚有肾盂积水,输尿管积水,低张力性膀胱等。
此外,Wolfram综合征还可伴随其他神经及精神系统表现,包括共济失调、肌痉挛、神经性膀胱、躁狂、抑郁、器质性脑病综合征等。内分泌系统可有垂体性侏儒症、甲状腺功能减退、性发育迟缓等症状。消化系统可有腹泻或便秘等症状。
诊断——主要依靠临床指标
Wolfram综合征的诊断以临床表现为主,临床上若4种主要表现均有者为完全型,不全有者为不完全型,以后者多见。本例患儿具有四种主症,故完全型Wolfram综合征的诊断成立。
发病机制——可能为多基因突变所致
Wolflam综合征发病机制尚未明了,目前认为可能是由多基因突变所致。以往认为该病是由于线粒体基因缺陷所致,其中最常见的是tRNAleu(UUB)nt3243A→G点突变,后来人们发现许多Wolfram综合征患者并未检测出线粒体基因突变。1998年该病的异常基因——WFS1被发现,它位于第4号染色体的短臂(4pl6. 1),另一异常基因——WFS2位于长臂(4q22-24),均编码wolframin(一种转运膜糖蛋白)。有研究指出,对于90%的Wolfram综合征患者可检测出一种WFS变异,故WFS变异可作为Wolflam综合征诊断标准之一,但该病的诊断仍主要依靠临床指标。染色体基因缺陷和(或)线粒体基因缺陷均可引起Wolfram综合征,部分患者只有WFS或线粒体基因缺陷,有的既有WFS变异,又有线粒体基因缺陷,但目前未发现WFS变异与线粒体基因缺陷之间存在任何关联。
治疗——对症处理
由于Wolfram综合征属遗传性疾病,目前尚无有效治疗措施,临床主要是对症处理即予以胰岛素控制血糖,醋酸去氨加压素改善多尿症状,配戴助听器改善耳聋等。
图1 眼底NICON照相提示双侧视乳头萎缩
图2 骨龄摄片提示骨骼发育延迟
图3 头颅MRI提示垂体后叶正常高信号消失,垂体后叶轻度萎缩,视神经萎缩,海马处脑回消失
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