4月17日B6版刊登了广东省人民医院吴一龙教授的《从病例分析看晚期肺癌循证治疗决策》一文 。在特罗凯1周年的会议上,专家还讨论了关于表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂(EGFR TKI)用于非小细胞肺癌(NSCLC)一线治疗的话题,如何选择获益患者及如何与化疗联合使用等,现将张力教授的文章刊登如下,以飨读者。
EGFR TKI在一线治疗中如何选择患者
可用于晚期肺癌一线治疗的药物主要要求为疗效肯定,以及随机对照Ⅲ期临床试验结果有较好的安全性,次要要求可以考虑分子标志物。通常应将疗效好、不良反应轻的药物用于一线治疗,因此先靶向后化疗的治疗模式可能优于先化疗后靶向模式。目前临床上常用的三代新药在晚期NSCLC患者一线治疗中的缓解率为20%~30%,无进展生存期(PFS)约为6个月。
TRUST研究台湾地区数据表明,厄洛替尼(特罗凯)二线治疗亚裔NSCLC患者的总疾病控制率(DCR)为77%[客观有效率(ORR):25%,疾病稳定率(SD):52%],PFS 为5.52个月。从这些数据看,特罗凯在ORR和PFS方面已接近标准一线方案的疗效,但安全性更佳。特罗凯单药治疗晚期NSCLC的总体有效率为7%~31.45%,结果的差异可能与治疗人群的选择有关。
可根据临床特征来选择合适的患者:
1. PS评分≥2 BR.21研究结果显示,PS≥2的患者可以获得生存益处(图1)。S0341Ⅱ期试验是特罗凯一线治疗NSCLC的临床研究,入选患者为ⅢB/Ⅳ期NSCLC、PS=2、年龄≥18岁。治疗方案为特罗凯150 mg/d至疾病进展(PD)或不可耐受毒性,主要终点为总生存(OS)。结果显示,ORR为7%、SD为36%、DCR为43%。中位PFS达到2个月,1年无进展生存率为12%,中位生存时间(MST)为5个月,1年生存率为24%。
2. 老龄尤其是高龄患者 特罗凯单药治疗年龄>70岁晚期NSCLC患者Ⅱ期试验结果显示,有效率达10%,SD为41%,PFS为3.5个月,1年生存率为20%,MST为10.9个月。另一项在台湾开展的关于特罗凯与长春瑞滨治疗高龄NSCLC患者Ⅱ期试验亦已于2006年6月启动。
3. 不吸烟者 有关支气管肺泡癌(BAC)一线治疗疗效比较的Ⅱ期试验见表1,其中特罗凯的总体有效率为24%~27%,1年生存率为58%,吸烟者与不吸烟者肺癌癌变机制不同,EGFR突变在不吸烟、被动吸烟、曾吸烟和吸烟者中的突变率分别为75%、61%、36%、19%,Kras突变率则分别为4%、0%、21%、19%。不吸烟患者接受EGFR TKI治疗缓解率为 40%~50%(Clin Cancer Res 2006,12: 1647)。
TRIBUTE研究证明,特罗凯组不吸烟患者的MST为22.5个月,安慰剂组为10.1个月,提示特罗凯可显著延长不吸烟患者的生存期(图2)。而不吸烟与吸烟者的风险比分别为0.42与0.87。CALGB 30406是特罗凯±化疗一线治疗从不吸烟或轻度吸烟Ⅲb/Ⅳ期腺癌患者的Ⅱ期随机、对照试验,入选患者PS评分为 0~1,主要终点为至疾病进展时间(TTP),次要终点为EGFR、Kras突变率与ORR和TTP的关系,目前该试验仍在进行中。
4. NSCLC 的生物标志物 生物标志物包括EGFR突变、EGFR 荧光原位杂交(FISH)、E-cadherin表达及Kras 等。如何通过生物标志物预测疗效仍不确定,许多相关研究仍在进行中。而EGFR突变可预测患者生存获益。2008版的美国国立综合癌症网络(NCCN)已经在一线治疗中增加:如果患者有EGFR 突变或不吸烟患者有相关基因的过度表达,可以使用特罗凯±化疗。
在NSCLC一线治疗中,如果患者为老年人、PS评分较差、不愿接受或不能耐受化疗,亦或是有EGFR 突变,可以考虑使用特罗凯以期达到生存获益并提高生活质量的目标。
EGFR TKI与化疗如何在一线治疗中协同作用
TALENT和TRIBUTE研究是特罗凯(150 mg/d)联合常规化疗治疗ⅢB/Ⅳ期NSCLC的随机临床试验。TRIBUTE研究联合的化疗药物为卡铂+紫杉醇(n=1079),TALENT研究的化疗药物为吉西他滨+顺铂(n=1137)。两项研究结果显示,化疗联合小分子EGFR TKI一线治疗并不能提高患者生存率。因此,目前临床并不常规推荐上述两种化疗方案与特罗凯在一线治疗时联合应用。
如何解释两种单药使用均有效但联合应用时却无协同作用是近年来的研究热点。可能的原因有以下几个方面:①化疗药物可能干扰EGFR TKI 的药代动力学;② EGFR TKI 与化疗药物联用可能存在某些特定的获益人群;③ EGFR TKI 与化疗药物可能存在拮抗作用。 然而TALENT研究结果显示,化疗药物并不干扰EGFR TKI的药代动力学(J Clin Oncol 2007, 25: 1545)(图3),因此化疗药物干扰EGFR TKI 的药代动力的证据不足。
此外,TRIBUTE研究表明EGFR突变状态与疗效有关。在EGFR突变人群中,特罗凯联合化疗的总体有效率为53%,SD为33%、疾病进展率为13%;在未突变人群中的总体有效率为18%、SD为30%、疾病进展率为52%(J Clin Oncol 2005)。突变的人群似乎更可从联合治疗中获益,但是如果从两组患者的生存时间来看,突变人群这种客观有效率的优势并没有转化为生存优势。在突变人群中联合治疗组与单纯化疗组患者的生存期无显著差异。因此,EGFR突变可能仅为一项预后指标,而非预测指标。
上述两项研究的亚组分析表明,不吸烟人群可从EGFR TKI与化疗的联合治疗中获益。但不吸烟是否能够作为一项临床指标来筛选获益人群还有待进一步研究证实。因此, EGFR TKI 与化疗药物联用是否存在某些特定的获益人群尚无明确答案。
最后, EGFR TKI 与化疗药物之间是否存在拮抗作用是目前临床研究比较关注的问题。众所周知,EGFR信号转导增加细胞周期蛋白D水平,后者是G1期关键的检验点蛋白质。特罗凯诱导细胞停滞在G1期,而许多化疗药物作用在其他细胞周期,如多西他赛诱导细胞停滞在M期并凋亡,因此当这两类药物被联合使用时可能存在拮抗作用:特罗凯引起的G1期停滞,使较少细胞能够进入其他细胞周期时相,从而阻断多西他赛对M期细胞的活性。这可能解释为什么这两类药物联合应用但没有产生协同作用。目前正在进行有关如何调节化疗药物与EGFR TKI 的使用时机而达到更好疗效的临床研究,如SATURN 研究中特罗凯用于化疗方案结束后的维持治疗,或者FAST-ACT研究中特罗凯与化疗的序贯使用,以及化疗后的维持治疗。
综上所述,现有的资料与临床研究结果显示,EGFE TKI联合化疗一线治疗NSCLC时,化疗药物并不会干扰EGFR TKI 的药代动力学。但值得注意的是,EGFR TKI 与化疗药物一线联合应用可能存在拮抗作用。进一步的临床研究可能帮助我们了解这两类药物联合应用的协同作用。
图1 BR.21研究表明 PS≥2患者可获得生存益处
图2 TRIBUTE研究结果
图3 TALENT研究结果
表1 BAC一线治疗疗效比较
| 研究 |
例数 |
吸烟 |
药物 |
ORR |
TTP |
MST |
1年生存率 |
| SWOG 9714 |
58 |
NA |
紫杉醇96小时 |
14% |
NA |
12m |
NA |
| EORTC 08956 |
19 |
NA |
紫杉醇3小时 |
11% |
NA |
9m |
35% |
| Kris |
101 |
40% |
特罗凯 |
24% |
NA |
>12m |
58% |
| Miller |
98 |
74% |
特罗凯 |
27% |
NA |
NA |
NA |
|
ORR:客观有效率;TTP:至疾病进展时间;MST:中位生存时间 |
