自发现一系列有效化疗药物之后,妊娠滋养细胞肿瘤(GTN)治愈率可达80%~90%,成为人类最早得以治愈的实体瘤之一。然而,仍有25%~30%的患者对一线化疗方案无反应,需改用二线或三线化疗方案。当通过单纯更改化疗方案行补救治疗仍不能获得满意效果时,需联合手术治疗。哪些患者更适合联合手术?联合治疗的效果和影响疗效的因素又有哪些?
为此,我们回顾性分析了1996年1月至2006年1月期间,在我院妇产科接受化疗联合手术的253例GTN患者的资料。其中42例(16%)被归为耐药性GTN患者:至少接受过2个疗程的规范化疗,在化疗期间或停止化疗后的3个月内,每周监测血β人绒毛膜促性腺激素(β-HCG)水平,至少连续3周出现平台或连续2周升高,或转移灶增大或出现新转移灶。
患者特点
上述耐药性GTN患者的平均年龄32岁(20~57岁),平均孕次3次(1~6次),平均产次1次(0~3次);末次妊娠性质分别为葡萄胎14例和非葡萄胎28例(流产和足月产各14例)。
35例在外院接受过化疗,化疗平均周期数为8个(0~25个)。
绒毛膜癌和侵蚀性葡萄胎分别为40例和2例;Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ和Ⅳ期分别为3例、1例、29例和9例;2000年国际妇产科联盟(FIGO)预后评分平均为10分(4~18分),35例评分≥7分。
7例在外院接受了子宫切除术。
治疗选择
85.7%(36/42例)的患者初治时接受5-氟尿嘧啶(5-FU)或脱氧氟尿苷(FUDR)为主的全身多疗程联合化疗。
耐药后,接受5-FU或FUDR为主的多药联合化疗及依托泊苷(足叶乙甙)+甲氨蝶呤+放线菌素D/环磷酰胺+长春新碱(EMA/CO)方案或依托泊苷+甲氨蝶呤+放线菌素D/依托泊苷+顺铂(EMA/EP)方案治疗。同时,联合单纯子宫手术者15例,单纯肺部手术者21例,肺部手术+子宫手术者6例(先肺部手术后子宫手术2例,先子宫手术后肺部手术4例)。
疗效评定
对所有患者都定期行血β-HCG放射免疫检测、盆腔超声及胸部和(或)盆腹腔CT检查等,以判定疗效并监测病情。治疗后血β-HCG水平降至正常(<2 IU/L)至少6周为血清学完全缓解(SCR);血β-HCG下降>50%,且转移灶缩小为部分缓解;血β-HCG出现平台或上升,或病灶增大为治疗无效;达SCR后,停止化疗3个月以上,出现两次血β-HCG水平逐渐升高并排除再次妊娠为复发。
结果发现,76.2%(32/42例)停止化疗时达SCR,10例治疗无效。截至2007年6月30日,随访时间1~10年不等。达SCR者中,12.5%(4/32例)复发,复发时间为停止化疗后4~9个月。
若以35岁以下耐药者发生治疗无效的OR值为1,则35岁及以上者治疗无效的OR值为12.6(P=0.002);若以末次手术前的总化疗方案种类<4种的耐药者发生治疗无效的OR值为1,则化疗方案种类≥4种者治疗无效的OR值为4.5(P=0.059)。其他变量,如外院化疗疗程数、FIGO预后评分、疾病类型及病理结果等,均与疗效无明显相关性。
耐药性GTN的临床病理参数和治疗效果见表1。10例治疗无效者中,有显著性差异的因素见表2。
讨 论
单因素分析发现,年龄、末次妊娠性质、术前应用化疗方案的种类、术前血β-HCG水平、有无生殖道和肺以外转移以及治疗期间血β-HCG是否正常,可显著影响耐药性GTN的治疗效果。
与治疗无效显著相关的因素包括年龄≥35岁,末次妊娠为非葡萄胎妊娠,存在生殖道和肺以外转移灶,术前血β-HCG水平>10 U/L、术前治疗过程中β-HCG水平从未达到过正常以及化疗方案更改频繁(≥4种)。本研究中,联合手术治疗无效者,100%(10/10例)具有上述3项及以上因素。
遗憾的是,由于该疾病较少见,致本研究的样本量较小,因此目前尚不能根据这些因素,建立一个联合手术治疗耐药性GTN的有效预后评分系统。但本研究至少可以说明,具有上述3项及以上因素者,从手术获益的可能性较小,因此应谨慎选择是否联合手术。此外,由于术前采用的化疗方案种类越多,越有可能出现治疗无效,因此,正确掌握更改化疗方案的指征也很重要。
在我们以前的联合手术治疗GTN的报道中发现,手术时机的选择至关重要,即只有在血β-HCG水平正常或接近正常时手术,才能获得满意的疗效。本研究的分析再次证实了这一观点,即术前血β-HCG是否≤10 U/L有显著性差异,血β-HCG>10 U/L者,联合手术后更易发生治疗无效。这是由于血β-HCG水平越高,体内的活性滋养细胞越多,发生远处迁徙、种植与转移的机会越大,而患者又耐药,术后辅助化疗已无法控制病情进展,从而导致术后疾病进展。因此,手术最好选择在血β-HCG≤10 U/L者中进行。
此外,尽管GTN的治愈率很高,但仍有部分患者在SCR后复发,有多篇文献报道GTN的总复发率为4%~8%。本研究中,耐药性GTN的复发率为12.5%,且均发生在停药后的最初9个月内。原因很可能是与这些耐药患者多数为高危,及部分停药时仍存在未被发现的隐匿性转移灶有关。因此,治疗缓解后,定期随访血β-HCG水平至关重要。一旦发现除外再次妊娠的血β-HCG水平升高,应尽快行全身体格检查及必要的影像学检查,以尽早发现转移灶,并给予相应的治疗。
表1 耐药性GTN治疗效果的单因素分析(n=42)
| |
缓解组(n=32) |
无效组(n=10) |
P |
| 年龄(岁±SD) |
30.7±7.0 |
36.7±10.7 |
0.043 |
| 末次妊娠为非葡萄胎[%(n/n)] |
56.2%(18/32) |
100.0%(10/10) |
0.017 |
| FIGO评分(分±SD) |
9.2±3.5 |
11.4±3.1 |
0.087 |
| 末次术前化疗总疗程数(±SD) |
14.1±6.8 |
13.4±5.9 |
0.775 |
| 末次术前化疗方案种类(±SD) |
3.0±0.9 |
4.0±1.6 |
0.016 |
| 末次术前血β-HCG(U/L±SD) |
33.0±146.1 |
2499.9±7711.4 |
0.070 |
| ≤10 U/L(例) |
26 |
4 |
0.020 |
| 10~50 U/L(例) |
5 |
4 |
0.181 |
| >50 U/L(例) |
1 |
2 |
0.136 |
| 肺外转移*[%(n/n)] |
12.5%(4/32) |
50.0%(5/10) |
0.023 |
| 治疗期间血β-HCG从未正常[%(n/n)] |
34.4%(11/32) |
90.0%(9/10) |
0.003 |
| 病理结果阴性[%(n/n)] |
37.5%(12/32) |
40.0%(4/10) |
1.000 |
| 病理结果阳性§[%(n/n)] |
62.5%(20/32) |
60.0%(6/10) |
1.000 |
|
SD:标准差;* 除生殖道和肺部以外部位的转移;§ 子宫和(或)子宫病灶及肺叶中,任何一个为病理阳性即“病理阳性”。
表2 治疗无效的耐药性GTN患者的术前变量(n=10)
| 编号 |
年龄(岁) |
末妊 |
术前血β-HCG>10 U/L |
方案种类 |
转移部位 |
血β-HCG正常 |
| 1 |
35 |
足月产 |
否 |
4 |
脑 |
否 |
| 2 |
44 |
足月产 |
是 |
3 |
肝 |
否 |
| 3 |
37 |
流产 |
是 |
8 |
肺 |
否 |
| 4 |
35 |
足月产 |
是 |
5 |
脑 |
否 |
| 5 |
50 |
流产 |
否 |
4 |
肺 |
否 |
| 6 |
26 |
足月产 |
是 |
3 |
脑 |
否 |
| 7 |
51 |
流产 |
否 |
4 |
肺 |
是 |
| 8 |
25 |
流产 |
是 |
3 |
生殖道 |
否 |
| 9 |
20 |
流产 |
是 |
4 |
脑 |
否 |
| 10 |
44 |
流产 |
否 |
2 |
肺 |
否 |
|
末妊:末次妊娠性质;方案种类:术前应用的化疗方案种类;血β-HCG正常:治疗期间血β-HCG是否正常过。 |
