美国心脏病学会(ACC) 第57届年会于2008年3月29日至4月1日在美国北部城市芝加哥召开,本次大会的热点之一是公布了三项大样本降压临床试验结果。
◆ ONTARGET试验:在高心血管风险患者中进行的随机双盲临床试验,比较血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)雷米普利与血管紧张素受体拮抗剂(ARB)替米沙坦单独或联合使用的疗效1。
◆ HYVET试验:在80岁以上高龄老年高血压患者中进行的安慰剂对照临床试验,治疗组一线药物为利尿剂吲达帕胺缓释片,为实现降压达标(收缩压<150 mmHg)可加用ACEI培哚普利2。
◆ ACCOMPLISH试验:在高心血管风险高血压患者中进行的随机双盲临床试验,比较ACEI贝那普利与氨氯地平或氢氯噻嗪组成的两种固定复方制剂的疗效3。
主要研究结果
ONTARGET试验 随机入选25620例高心血管风险患者,其中雷米普利组8576例,替米沙坦组8542例,雷米普利与替米沙坦联用组8502例。在中位数为56个月的随访期间,与雷米普利组相比,替米沙坦组收缩压/舒张压进一步降低0.9/0.6 mmHg,联合用药组降低2.4/1.4 mmHg。由心血管死亡、非致死性心肌梗死、非致死性脑卒中以及心力衰竭住院组成的一级终点的发生率在3组之间无显著差异(雷米普利、替米沙坦、雷米普利与替米沙坦联用组的事件数分别为1412例、1423例和1386例)。包括新发糖尿病、新发房颤等在内的所有二级终点的差异也均未达到显著性。但是,联合用药不仅显著增加肾脏损害(+33%,P<0.001)及高钾血症(血钾>5.5 mmol/L,+70%,P<0.001)的发生率,而且显著增加因低血压症状、晕厥以及腹泻等不良反应导致终止试验药物治疗的患者比例。替米沙坦组中终止试验药物治疗的患者比例略低于雷米普利组(23.0% 对24.5%,P=0.02),主要因为咳嗽与血管性水肿发生率显著低于后者,但低血压症状发生率显著高于后者。
HYVET 试验 随机入选3845例80岁以上高龄老年高血压患者,其中积极治疗组1912例,安慰剂组1933例。积极治疗组以吲达帕胺缓释剂为基础,必要时加用培哚普利。在2年随访(中位数为1.8年)时,两组患者坐位收缩压/舒张压的差值为15.0/6.1 mmHg。因积极治疗组患者全因死亡率显著降低,该研究于2007年7月提前终止。最终与安慰剂组相比,积极治疗组一级终点致死性与非致死性脑卒中发生率降低了30%(P=0.06)。尽管因研究提前结束差异未达到统计学显著性,但下降的趋势十分明显。另外,非常值得一提的是,积极治疗组总死亡率(-21%,P=0.02)、致死性与非致死性心衰(-64%,P<0.001)以及各种致死性与非致死性心血管事件(-34%,P<0.001)均显著降低。此外,由于积极治疗组使用的治疗药物是小剂量利尿剂吲达帕胺缓释片(1.5 mg/d),因此,两组之间血钾、血糖、血肌酐、血尿酸等各种代谢指标均无显著差异。
ACCOMPLISH试验 随机入选11462例高危高血压患者,其中氢氯噻嗪+贝那普利组5741例,氨氯地平+贝那普利组5721例。整个随访期间,两组患者的血压尽管差异显著(-0.7/-1.7 mmHg,P<0.05),但水平相似,在第30个月随访时,两组患者血压值分别为130/72.8 mmHg 和129.3/71.1 mmHg。在2007年底进行阶段分析时,由心血管死亡、心肌梗死、脑卒中、不稳定性心绞痛住院、冠脉成形以及复苏成功的猝死等组成的一级终点有显著差异,导致试验提前终止,试验数据收集截止到2008年1月24日。一级终点发生数在氢氯噻嗪+贝那普利组为650例,氨氯地平+贝那普利组为526例,差异非常显著(-20%,P=0.0002)。如果分析只包括心血管死亡、心肌梗死、脑卒中等硬终点,差异仍非常显著(-20%,95% 可信区间为-6%~-32%)。两组间总死亡率无显著差异,但氨氯地平+贝那普利组略低(-10%)。
解析与评述
除研究对象都是高心血管风险患者外,三项试验最重要的一个共同点是都使用了ACEI。这些研究进一步丰富了ACEI的临床试验证据,同时也反映了ACEI在心血管药物治疗中的基础地位,尤其是培哚普利,该药几乎拥有包括各种高心血管风险人群的大型终点研究证据(表1)。
ARB单独使用时,其降压和预防心脑血管并发症作用与ACEI相似。ARB与ACEI联合使用,降压作用比两药单用略强,总体而言,对心脑血管并发症无益,反而有害,但在不引起严重低血压的情况下,对部分心衰患者可能会有一定益处4。另外,在排除明显双侧肾动脉狭窄患者的情况下,两药联用也可能对蛋白尿患者有益,但尚需随机对照临床试验证据。HYVET研究显示ACEI与利尿剂联合使用,不仅可以非常有效地降低血压,而且可显著降低心衰风险,减少卒中和各种原因死亡的发生。ACEI与钙拮抗剂氨氯地平联合使用可能是最佳联合降压治疗方案。结合ASCOT试验5与ACCOMPLISH试验的结果,氨氯地平与ACEI合用,不仅明显优于β受体阻滞剂与利尿剂的联合,也明显优于ACEI与利尿剂的联合。
可能正像McMurray 教授在《新英格兰医学杂志》上对ONTARGET研究所作的评论中使用的标题一样:“对心血管疾病而言,ACEI是不可战胜的”6。对于高心血管风险患者冠心病事件的预防,可能尤其如此。考虑到全球范围内因老龄化而迅速增加的心血管药物治疗费用,价格相对较低廉的ACEI的优势就更为突出。
对高心血管风险患者,ARB无疑是ACEI的替代药物。ARB与利尿剂或氨氯地平合用是否可替代ACEI与这两类药物的联合,尚待进一步研究。但根据LIFE7与VALUE8试验的结果,ARB与利尿剂合用,优于β受体阻滞剂与利尿剂的联合,但不优于氨氯地平与利尿剂的联合。正在我国进行的氨氯地平与替米沙坦或利尿剂联合治疗的随机对照试验将为ARB与氨氯地平合用提供临床试验证据。实际上,这项试验也将为更加合理地使用氨氯地平与利尿剂提供更多证据。
利尿剂可能是永远不可丢弃的一类重要降压药物,但必须密切监测其代谢不良反应,尽可能使用小剂量,选择好的制剂(如吲达帕胺缓释片),选择合理的联合治疗药物,如ACEI、ARB或氨氯地平,而不是β受体阻滞剂,最大限度地发挥其作用,避免或减少副作用。
三项大型试验为四类降压药物都提供了重要证据。必须全面、系统、整体地看待这些证据,而不是各取所需。应根据每例患者的病情,选择最为合适的治疗药物与药物组合,不仅实现降压达标,而且保护心、脑、肾等靶器官,从而更有效地降低高心血管风险患者发生各种心脑血管并发症的风险。
表1 培哚普利作为一线或联合治疗药物的大样本终点研究
| 研究对象 |
研究名称 |
样本量(例) |
主要终点显著获益 |
全因死亡或心血管死亡显著减少 |
| 高血压合并3个以上危险因素 |
ASCOT* |
19247 |
+(-) |
+ |
| 糖尿病 |
ADVANCE |
11140 |
+ |
+ |
| 冠心病 |
EUROPA |
12218 |
+ |
+ |
| 脑卒中后 |
PROGRESS |
6105 |
+ |
- |
| 急性心肌梗死后 |
PREAMI |
1252 |
+ |
- |
| 80岁以上老年高血压 |
HYVET* |
3845 |
+(-) |
+ |
|
* ASCOT 和 HYVET 都因研究药物组比对照组总死亡率显著降低而提前结束
参考文献
1. The ONTARGET Investigators. N Engl J Med. 2008;358:(Published at www.nejm.org March 31, 2008 [10.1056/NEJMoa0801317]).
2. The HYVET Study Group. N Engl J Med. 2008;358: (Published at www.nejm.org March 31, 2008 [10.1056/NEJMoa0801369]).
3. Weber MA, et al. Blood Press. 2007;16:13-9.
4. CHARM Investigators and Committees. Lancet. 2003;362:767-71.
5. ASCOT Investigators. Lancet. 2005; 366:895-906.
6. McMurray JJ. N Engl J Med. 2008;358:1615-1616.
7. LIFE Study Group. Lancet. 2002; 359:995-1003.
8. VALUE trial group. Lancet. 2004; 63:2022-2031. |
