2008年3月29日,北京嘉里中心一场别开生面的论坛吸引了众多国内乳腺癌治疗领域专家。中国医学科学院肿瘤医院徐兵河教授、上海复旦大学肿瘤医院邵志敏教授担任论坛主席,特邀美国宾夕法尼亚大学医学博士Cliff Hudis对早期乳腺癌辅助化疗的现状及进展做了精彩的报告。江泽飞、林桐榆、沈坤炜、刘冬耕、欧阳涛 、廖宁、吴炅等教授以及在场专家们就紫杉类方案在早期乳腺癌辅助化疗中的重要地位进行了研讨。现就会议内容综合报道如下,以飨读者。
乳腺癌辅助化疗从20世纪70年代的非蒽环类联合化疗起步,发展为含蒽环类方案,之后出现紫杉类[紫杉醇(泰素)/多西他赛]方案。2000年后出现了生物反应调节剂,与化疗结合可使部分特定患者获益更多。荟萃分析表明,在50岁以上或50岁以下的患者中,乳腺癌辅助化疗都能够显著降低患者的复发率[15年无疾病生存时间(DFS)绝对获益4.1%~12.3%]和死亡率[15年总生存率(OS)绝对获益3.0%~10.0%],改善患者生存。
在乳腺癌辅助化疗方案中,常规蒽环类方案的疗效要优于CMF(环磷酰胺/甲氨蝶呤/氟尿嘧啶)方案(10年DFS和OS绝对获益分别为2.9%和3.2%)。而随着将紫杉类加入到常规蒽环类方案中(序贯或联合方案,3周或剂量密集方案), 乳腺癌辅助化疗的疗效得到进一步的改善。在回顾临床研究进展的基础上,Hudis教授就乳腺癌辅助化疗的热点问题做了详尽的阐述。
两种紫杉类药物辅助化疗乳腺癌的疗效相近
基于ECOG1199研究及紫杉类辅助治疗早期乳腺癌荟萃分析(J Clin Oncol, 2008)的结果,即含泰素方案或含多西他赛方案辅助化疗乳腺癌较常规蒽环类方案使疾病复发风险分别下降20%和14%(图1),Hudis 教授认为,两种紫杉类药物辅助化疗乳腺癌的疗效相近。
含泰素剂量密集方案优于常规3周方案
由Hudis 教授牵头进行的CALGB 9741研究采用2×2析因设计,比较了淋巴结阳性乳腺癌患者应用缩短治疗间隙的剂量密集方案化疗(2周1次,Q2w)与常规间隙方案(3周1次,Q3w)化疗的疗效。随访7年的结果显示,含泰素剂量密集方案组的DFS和OS均明显优于常规3周方案组,而序贯化疗与联合化疗的疗效无统计学差异。因此,无论是联合还是序贯治疗,含泰素剂量密集方案都明显优于常规3周方案。
CALGB 9741研究分层分析显示(图2),雌激素受体(ER)阳性患者接受剂量密集方案或3周方案的DFS相近,但均优于ER阴性患者。而ER阴性患者接受剂量密集方案的DFS要显著优于应用3周方案治疗。
CALGB 3项研究(CALGB 8541,CALGB 9344和CALGB 9741)的汇总分析进一步表明,ER阴性患者从接受CAF(环磷酰胺/多柔比星60 mg/氟尿嘧啶)方案治疗到应用含泰素剂量密集方案治疗的DFS和OS绝对获益超过ER阳性患者(图3)。
ER状态对紫杉类辅助化疗疗效的影响
在报告中,Hudis教授特别指出上述结果容易被误解为ER阳性患者没有获益,实际上ER阳性患者也可从含紫杉类方案或密集方案辅助化疗中获益,只不过没有ER阴性患者绝对获益大。而且值得注意的是,在这些研究中,这种生存的差异不仅仅局限于激素受体阴性的亚组患者,提示激素受体状态不是预测泰素序贯治疗或剂量密集化疗获益的绝对指标。
而紫杉类辅助治疗早期乳腺癌的荟萃分析(图4)也进一步显示出两种紫杉类药物(泰素和多西他赛)辅助治疗乳腺癌在ER阳性(HR=0.83,P<0.00001)和阴性患者(HR=0.79,P<0.00001)中均降低了疾病复发风险。
CALGB研究者最近在《新英格兰医学杂志》发表的文章中,对不同人类表皮生长因子受体2(HER2)和ER状态的淋巴结阳性患者接受AC→T(多柔比星/环磷酰胺→泰素)的疗效结果进行了分析。结果表明对于HER2阳性患者,无论受体状态如何,加入泰素序贯治疗均改善了患者的DFS(图5C、D),但在HER2阴性且ER阳性的患者中,泰素序贯治疗未产生明显获益(图5B)。这里值得注意的是,在HER2阴性、ER阴性的患者中,加入泰素序贯治疗也显示出明显的无病生存获益(图5A)。
与国外众多知名学者的观点相一致,Hudis教授强调指出紫杉类与ER状态相关的临床数据明显是混合且不一致的,在指导临床使用时需要谨慎。而目前普遍认为一旦决定给予辅助化疗,ER状态不应该被用来决定是否应用紫杉类或给予哪一种紫杉类。
紫杉类联合靶向药物辅助治疗乳腺癌的长期疗效和安全性
目前多项研究表明,对于HER2阳性的早期乳腺癌患者,将曲妥珠单抗加入到紫杉类方案中辅助化疗能够使患者明显获益(图6)。
而N9831/NSABP B-31研究长期随访提示,在AC→T化疗基础上加上曲妥珠单抗确实增加了左室射血分数(LVEF)比值的降低程度以及充血性心力衰竭的发生率。但与对照组相比,研究组LVEF下降在18个月时有恢复趋势,与对照组之间的差异缩小,提示可能在一部分患者中曲妥珠单抗的心脏毒性是可恢复或减轻的。
总结
在经过激烈的研讨后,与会专家就下列观点达成了共识。
● 除非临床禁忌,通常可应用紫杉类方案辅助治疗淋巴结阳性乳腺癌。
● 与常规蒽环类方案相比,紫杉类方案辅助化疗:
- 使疗效适度改善;
- 毒性特征不同,但耐受性良好。
● 紫杉类方案有较多选择,无明显优胜者。
● ER状态不应被用来决定是否应用紫杉类或给予哪一种紫杉类的依据。
● 目前未确证紫杉类疗效预测指标可用于临床实践。
图1 紫杉类辅助治疗早期乳腺癌荟萃分析(DFS结果)
图2 CALGB 9741研究分层分析
图3 CALGB系列研究中各组患者的DFS和OS获益比例
图4 紫杉类辅助治疗早期乳腺癌荟萃分析(不同ER状态)
图5 不同ER或HER2状态患者使用泰素治疗的DFS差异
图6 曲妥珠单抗辅助化疗研究总结
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